摘要：胰高血糖素样肽1受体激动剂（GLP-1RA）已被广泛用于肥胖、2型糖尿病等的治疗。不过，当前主流GLP-1类药物往往同时激活与GLP-1相关的cAMP（环磷酸腺苷）和β-arrestin通路，而后者可能带来受体脱敏、影响疗效。诺贝尔奖获得者、杜克大学Bob L
胰高血糖素样肽1受体激动剂（GLP-1RA）已被广泛用于肥胖、2型糖尿病等的治疗。不过，当前主流GLP-1类药物往往同时激活与GLP-1相关的cAMP（环磷酸腺苷）和β-arrestin通路，而后者可能带来受体脱敏、影响疗效。诺贝尔奖获得者、杜克大学Bob Lefkowitz教授曾提出“偏向型GLP-1更高效”的药物设计理念。
埃诺格鲁肽（ecnoglutide）是一种具有cAMP偏向性的GLP-1受体激动剂。埃诺格鲁肽注射液治疗中国超重或肥胖患者的3期临床试验（SLIMMER）由北京大学人民医院纪立农教授团队牵头开展，研究成果于当地时间6月21日在第85届美国糖尿病协会（ADA）学术会议上以口头报告发布，且全文同步在线发表在国际顶级医学期刊《柳叶刀-糖尿病与内分泌学》（The Lancet Diabetes & Endocrinology）。
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试验显示，在校正安慰剂效应后，每周一次2.4 mg埃诺格鲁肽治疗可平均减重13.8 kg、体重降幅达15.1%，且92.8%患者体重降幅达到临床有效标准（≥5%），这意味着绝大多数患者可成功减重！此外，埃诺格鲁肽治疗具有多重代谢改善获益。
论文指出，“这是目前已知的在中国超重或肥胖成人中开展的最大规模GLP-1受体激动剂的3期临床研究”；而且，相比其他设计相似的研究，2.4 mg埃诺格鲁肽的减重幅度可比肩甚至高于其他GLP-1药物在中国患者中的效果。
截图来源：The Lancet Diabetes & Endocrinology
纪立农教授指出：“埃诺格鲁肽48周治疗实现15.1%的体重降幅，不仅创下中国人群3期研究记录，也在国际舞台证实偏向型结构设计的临床价值。”
《柳叶刀》子刊同期特邀帝国理工学院专家撰写的评论文章指出，“埃诺格鲁肽作为颇具优势的GLP-1类药物新成员，为提升全球肥胖有效治疗的可及性带来希望。”
▲埃诺格鲁肽是cAMP偏向性的GLP-1受体激动剂（图片来源：研究团队）
此前，埃诺格鲁肽在临床前研究中已显示出比同类药物更高的GLP-1受体结合效率，并在早期临床研究中展现出对2型糖尿病和肥胖症的优良疗效。此次3期试验旨在进一步验证不同剂量埃诺格鲁肽用于中国成人减重的效果。
SLIMMER研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的3期临床试验，在中国36个中心共入组664例患者，这些患者符合肥胖标准（BMI≥28 kg/m2），或超重（24 kg/m2≤BMI
强效减重
在所有接受随机分组的患者中，基于疗法策略评估，埃诺格鲁肽展现出剂量依赖性的减重优势，48周时，各剂量组减重效果明显：
埃诺格鲁肽1.2 mg组、1.8 mg组、2.4 mg组和安慰剂组体重相较于基线的体重减轻分别达到9.0 kg、12.1 kg、13.8 kg和0.2 kg，体重降幅分别为9.9%、13.3%、15.4%和0.3%；去除安慰剂效应之后，埃诺格鲁肽1.2 mg组、1.8 mg组、2.4 mg组的减重幅度分别达到9.6%、13.0%和15.1%；埃诺格鲁肽1.2 mg组、1.8 mg组、2.4 mg组体重降幅≥5%的患者比例分别为77.7%、89.2%、92.8%，而安慰剂组仅13.9%。这一降幅能够带来心血管代谢获益，具有临床意义。埃诺格鲁肽组也有更高比例的患者体重降幅实现≥10%、≥15%、≥20%，特别是埃诺格鲁肽2.4 mg组28%患者实现体重降幅≥20%，而安慰剂组无人实现。值得注意的是，埃诺格鲁肽疗效随着时间推移疗效逐步增强，在48周时尚未达到平台期。
▲上图：各组患者在48周治疗期间体重降幅变化趋势
下图：各组患者48周时实现不同体重降幅的比例
绿色为1.2 mg组，黄色为1.8 mg组，橙色为2.4 mg组，灰色为安慰剂组（图片来源：参考资料[1]）
全面改善代谢
埃诺格鲁肽不仅能强效降低体重，还能带来全面的代谢获益。
与安慰剂相比，埃诺格鲁肽组患者的心血管代谢因素，包括空腹血糖、空腹胰岛素、糖化血红蛋白、血压、血脂、转氨酶水平、尿酸，均有显著改善。
其中埃诺格鲁肽1.2 mg组、1. 8 mg组、2.4 mg组的尿酸分别降低36.0 μmol/L、54.3 μmol/L和52.7 μmol/L，而安慰剂组仅降低2.4 μmol/L。
尤为值得关注的是，在基线肝脂肪含量≥8%的75名患者中，治疗40周时，埃诺格鲁肽1.2 mg组、1.8 mg组、2.4 mg组的肝脏脂肪含量相对基线下降30.3%、48.5%、53.1%，而安慰剂组为4.1%。这些效果主要得益于体重管理和代谢改善的协同作用。这意味着，埃诺格鲁肽为同时患有肥胖和代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）的患者提供了包括体重管理、内分泌调节和肝脏保护在内的综合获益。
安全性良好
论文指出，埃诺格鲁肽的安全性与已获批准的GLP-1受体激动剂相似。最常见的不良事件是轻度至中度胃肠道反应和食欲下降，且发生率随时间推移而降低。埃诺格鲁肽组患者因不良事件终止用药的发生率较低。
图片来源：123RF
总体而言，在这项3期试验中，埃诺格鲁肽的减重效果呈剂量依赖性、渐进性，在48周治疗期结束时尚未进入平台期，并且同时改善了患者心脏代谢危险因素和肝脏脂肪含量。研究印证了诺奖得主Bob Lefkowitz教授关于“偏向型GLP-1更高效”的科学猜想，支持埃诺格鲁肽作为超重或肥胖患者的有效治疗选择。
公开信息显示，埃诺格鲁肽注射液用于成人2型糖尿病患者血糖控制及成人长期体重管理的两项适应症已递交上市申请。期待这款疗法早日造福代谢疾病患者！
来源：临床肝胆病杂志一点号