摘要：胰腺癌会重新编程附近的神经细胞以促进其生长并抑制免疫系统，同时还影响其他肿瘤支持细胞。在小鼠模型中，切断神经连接不仅可以减缓肿瘤生长，还可以增强化疗和免疫疗法的有效性。

胰腺癌会重新编程附近的神经细胞以促进其生长并抑制免疫系统，同时还影响其他肿瘤支持细胞。在小鼠模型中，切断神经连接不仅可以减缓肿瘤生长，还可以增强化疗和免疫疗法的有效性。

胰腺癌重新编程神经细胞以促进其生长，但阻断这些连接可以缩小肿瘤并提高治疗效果。

德国癌症研究中心 (DKFZ) 和海德堡干细胞技术与实验医学研究所 (HI-STEM) 的研究人员表示，胰腺癌与神经系统密切相关。他们最近发表在《自然》杂志上的一项研究表明，胰腺肿瘤会积极地重新编程神经元以支持其生长。

在小鼠实验中，研究人员发现，阻断神经功能不仅可以减缓肿瘤进展，而且还可以使癌细胞对某些化疗和免疫疗法更敏感。

过去几年，科学家在几乎所有研究的肿瘤类型中都观察到了癌症与神经系统之间的相互作用，并经常发现这些相互作用有助于肿瘤生长和存活。尤其是胰腺癌，周围有密集的神经网络。然而，只有神经纤维延伸到肿瘤中，而神经细胞的主体仍留在远处的神经节中，即周围神经系统的控制中心。到目前为止，这些神经和癌细胞之间确切的分子相互作用仍不清楚。

利用一种新开发的方法，由DKFZ干细胞和癌症系主任 Andreas Trumpp、DKFZ 和 HI-STEM 领导的团队首次成功对小鼠健康组织和胰腺癌中的神经细胞进行了分子检查。

在胰腺肿瘤中，神经分支非常多，与大多数肿瘤细胞都有接触。通过对肿瘤中单个神经元的详细分子分析，研究人员发现胰腺癌会重新编程神经的基因活性，以利于自身发展。许多基因的活性增加或减弱，从而产生肿瘤特异性标记。

更有甚者，即使在手术切除原发性肿瘤之后，肿瘤神经系统仍然保留了其促癌特性：当科学家将胰腺癌细胞重新植入接受手术的动物体内时，所产生的继发性肿瘤比首次移植胰腺癌细胞的小鼠的肿瘤大两倍。

除了直接与癌细胞相互作用外，神经细胞还特别影响肿瘤的成纤维细胞（CAF - 癌症相关成纤维细胞），这些细胞构成了肿瘤的很大一部分。它们还受到刺激生长，并对抑制肿瘤环境中的免疫防御做出重大贡献。

当通过手术切断或用特殊神经毒素破坏与胰腺的交感神经连接时，肿瘤生长受到显著抑制。同时，癌细胞和 CAF 中的促生长基因活性降低。在 CAF 中，研究人员观察到神经被破坏后促炎基因活性显著增加。

“显然，胰腺癌中的神经元连接抑制了成纤维细胞的促炎活性，从而抑制了免疫细胞的癌症防御。”该论文的第一作者 Vera Thiel 解释道。

如果神经连接的中断显然具有炎症效应，即激活免疫系统，那么这可能会增加使用所谓的检查点抑制剂 (ICI) 的免疫疗法的有效性。这类药物从比喻上来说释放了免疫系统的“刹车”。然而，它们无法独自对抗胰腺癌：肿瘤在免疫学上被认为是“冷”的，这意味着具有治疗重要性的 T 细胞根本无法到达肿瘤。

当研究人员使用靶向神经毒素阻断小鼠模型中胰腺肿瘤的神经连接时，肿瘤再次对检查点抑制剂 nivolumab 敏感，肿瘤体积缩小至对照动物的六分之一。“通过阻断神经，我们能够将免疫冷性肿瘤转变为对免疫疗法敏感的肿瘤。”该论文的第一作者 Simon Renders 在总结结果时说道。

药物白蛋白结合型紫杉醇是胰腺癌标准化疗的一种成分。除了抑制细胞分裂外，它还会影响感觉神经，这就是为什么周围神经病变是这种药物已知的严重副作用之一。

Trumpp 团队发现，在反复使用白蛋白结合型紫杉醇治疗后，肿瘤中的感觉神经纤维急剧减少。肿瘤体积也如预期般减小。对感觉神经的影响似乎是该药物对胰腺癌有效的部分原因。然而，即使在治疗期间，剩余的神经纤维仍保留了其促癌基因活性。

但是，当肿瘤与神经元的连接被完全切断时会发生什么呢？研究人员通过用白蛋白结合型紫杉醇（阻断感觉神经）和神经毒素治疗小鼠来关闭交感神经元，从而实现了这一目标。这种组合具有协同效应，使肿瘤体积减少了 90% 以上。

“结果强调两种类型的神经细胞都与肿瘤生长具有功能相关性，”Vera Thiel 解释道。“完全阻断神经与肿瘤之间的通讯，并结合化疗和/或免疫检查点抑制剂，是未来更有效地对抗胰腺癌的一种有希望的方法。例如，可以设想将肿瘤的大小缩小到随后可切除的程度，”Trumpp 总结道。他的团队与海德堡大学医院的医生一起，已经在计划进行早期临床试验，以在胰腺癌患者中测试这一策略。

海德堡干细胞研究与实验医学研究所 (HI-STEM) gGmbH 成立于 2008 年，是 DKFZ 和 Dietmar Hopp 基金会之间的公私合作伙伴关系，至今已获得该基金会的资助 15 年。

为了研究哪些不同类型的周围神经影响胰腺癌的发展，完整生物体发育完整的神经系统至关重要。此外，这项研究的目的是研究神经系统与肿瘤之间的相互作用，作为新治疗方法的潜在目标。为了发现与人体自身防御系统的可能协同作用，还需要免疫系统及其所有组成部分。两者都无法在细胞或器官培养系统中复制。

参考文献：Vera Thiel、Simon Renders、Jasper Panten、Nicolas Dross、Katharina Bauer、Daniel Azorin、Vanessa Henriques、Vanessa Vogel、Corinna Klein、Aino-Maija Leppä、Isabel Barriuso Ortega、Jonas Schwickert、Iordanis Ourailidis、Julian Mochayedi、Jan-Philipp Mallm、Carsten Müller-Tidow、Hannah Monyer、John Neoptolemos、Thilo Hackert、Oliver Stegle、Duncan T. Odom、Rienk Offringa、Albrecht Stenzinger、Frank Winkler、Martin Sprick 和 Andreas Trumpp 撰写的《胰腺癌重编程的单个神经元的特征》，2025 年 2 月 17 日，《自然》。DOI：10.1038/s41586-025-08735-3

来源：康嘉年華