摘要：近日，COMBINE 3研究重磅发表于《柳叶刀》子刊Lancet diabetes endocrinol[1]，引发临床高度关注。该研究在基础胰岛素日制剂控制不佳的2型糖尿病（T2DM）患者中，头对头比较了IcoSema与基础-餐时胰岛素方案的有效性和安全性。
近日，COMBINE 3研究重磅发表于《柳叶刀》子刊Lancet diabetes endocrinol[1]，引发临床高度关注。该研究在基础胰岛素日制剂控制不佳的2型糖尿病（T2DM）患者中，头对头比较了IcoSema与基础-餐时胰岛素方案的有效性和安全性。IcoSema作为全球首个基础胰岛素/胰高糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）周制剂，强效降糖同时简化治疗方案，是否有望成为强化控糖的优化新方案呢？
作为COMBINE 3研究文章的作者之一，北京大学人民医院纪立农教授接受本刊采访，深度解读研究结果及其临床意义，阐释IcoSema临床获益并展望应用前景。
《国际糖尿病》
近年来，基础胰岛素联合GLP-1RA治疗方案日益受到重视，为强化血糖控制提供了更多治疗选择，请您谈谈这种方案的临床优势和指南推荐？
纪立农教授：基础胰岛素与GLP-1RA联合是一个非常好的治疗策略。从T2DM自然病程来看，胰岛β细胞功能持续性下降是疾病不断进展的主要驱动因素，GLP-1RA在糖尿病管理中发挥着越来越重要的作用，但难以完全覆盖这一主要病理生理机制。随着病程进展，大多数T2DM患者仍需使用胰岛素治疗来实现并维持良好的血糖控制。基础胰岛素与GLP-1RA联合治疗通过机制互补，实现增效减副，临床研究证实其相较于基础-餐时胰岛素方案，在HbA1c降幅达非劣效性的同时，可以降低低血糖风险、优化体重管理、减少注射次数[2]。
基于多项循证证据，基础胰岛素联合GLP-1RA治疗受到国内外权威指南一致认可。2025美国糖尿病协会（ADA）《糖尿病诊疗标准》指出，对于基础胰岛素治疗血糖控制不佳的T2DM患者，与强化基础胰岛素治疗相比，转换为基础胰岛素联合GLP-1RA治疗具有更强、更持久的降糖效果，同时具有体重获益，低血糖风险更低[3]。《中国糖尿病防治指南（2024版）》同样高度肯定了基础胰岛素与GLP‑1RA联合制剂的临床优势和治疗地位[4]。
联合制剂将基础胰岛素和GLP-1RA合二为一，可进一步简化方案，为个体化胰岛素治疗提供更多选择。随着降糖药物周制剂的研发不断取得进展，将基础胰岛素周制剂与GLP-1RA周制剂形成创新联合制剂，成为糖尿病领域的重要研发方向。
《国际糖尿病》
IcoSema是首个基础胰岛素/GLP-1RA周制剂，请您简单介绍一下其创新之处及研发进度？
纪立农教授：IcoSema是首个基础胰岛素周制剂依柯胰岛素和GLP-1RA周制剂司美格鲁肽的创新联合制剂，每周注射一次。1 ml IcoSema制剂中含700 U依柯胰岛素和2 mg司美格鲁肽，通过剂量单位进行剂量调整；每剂量单位IcoSema包含1 U依柯胰岛素和0.0029 mg司美格鲁肽，每周最大剂量为350剂量单位（即350 U依柯胰岛素和1 mg司美格鲁肽）[5]。
IcoSema在全球开展了COMBINE系列3期临床研究，评估IcoSema在不同治疗背景的T2DM患者中，对比不同治疗方案的疗效与安全性。目前三项3a期临床研究（COMBINE 1~3）已全部完成（图1）[1,6,7]，3b期临床试验COMBINE 4正在进行中。
其中，COMBINE 1和COMBINE 2分别评估了IcoSema在既往接受基础胰岛素治疗（COMBINE 1）和既往接受GLP-1RA治疗（COMBINE 2）患者中，相较于单组分（依柯胰岛素和司美格鲁肽）的疗效和安全性。而COMBINE 3研究则针对临床未满足需求，探索基础-餐时胰岛素方案的优化治疗，评估了IcoSema在既往使用基础胰岛素治疗血糖控制不佳的患者中相较于基础-餐时胰岛素方案（甘精胰岛素U100+门冬胰岛素）的疗效和安全性。
图1. IcoSema的3a期COMBINE 1~3研究概览
《国际糖尿病》
近日，COMBINE 3研究全文已正式发表。您作为COMBINE 3研究的设计者与作者之一，请介绍一下研究的主要结果以及其临床意义？
纪立农教授：我有幸参与了COMBINE 3研究的设计，也是报告该研究结果文章的作者之一。这项研究基于临床需求而设计，探索IcoSema在强化血糖控制中与基础-餐时胰岛素方案相比较的有效性和安全性。COMBINE 3研究为一项随机、开放标签、治疗达标的3a期临床研究，共纳入679例基础胰岛素治疗血糖控制不佳的T2DM患者，随机接受每周1次IcoSema或每日基础+餐时胰岛素治疗，研究持续52周，主要终点为HbA1c水平从基线到第52周的变化。结果显示，IcoSema与基础-餐时胰岛素治疗方案相比[1]：
降低HbA1c疗效相当：在主要终点方面，52周时两组HbA1c降幅相似（-1.47% vs. -1.40%），非劣效性达成[估计治疗差异（ETD）：-0.06%，95%CI：-0.22 ~ 0.09；非劣效性P
体重变化更优：治疗结束时，IcoSema治疗组体重显著降低，基础-餐时胰岛素治疗组体重增加，IcoSema组较基础-餐时胰岛素组的体重降幅优效性确认（-3.56 kg vs. 3.16 kg，ETD：-6.72 kg，95%CI：-7.58 ~ -5.86；P
低血糖发生率更低：从基线到第57周，IcoSema组有临床意义的低血糖或严重低血糖发生率显著更低（0.21事件/患者暴露年 vs. 2.23事件/患者暴露年，P
图2. COMBINE 3研究主要终点：HbA1c降幅
图3. COMBINE 3研究次要终点：体重从基线到治疗结束的变化
表1. COMBINE 3研究次要终点：低血糖发生情况
此外，与基础-餐时胰岛素方案相比，IcoSema治疗显著提高HbA1c达标率及复合达标率，HbA1c
COMBINE 3研究证实，相较于基础-餐时胰岛素方案，IcoSema通过每周一次注射实现有效控糖的同时，还具有减轻体重、降低低血糖风险、提高治疗达标率、改善患者治疗满意度等获益。该研究结果提示我们，这种创新联合制剂将会是极具临床价值和应用前景的一种治疗方案。
《国际糖尿病》
您认为IcoSema未来的临床应用前景如何？对于需强化血糖控制的T2DM患者可带来哪些帮助？
纪立农教授：COMBINE 3研究让我们看到，IcoSema在兼顾有效性、安全性和体重获益的同时，相较基础-餐时胰岛素治疗，还能显著减少注射次数，按患者需每日注射4针的基础-餐时胰岛素方案计算，IcoSema将注射次数从每周28次减少至每周1次，每年从高达1460次减少至52次（表2）。我们都知道，减轻患者注射负担的意义重大，将大大提高患者依从性，改善治疗满意度，从而更好地改善血糖控制。
表2. IcoSema较基础-餐时胰岛素方案显著减轻注射负担
目前，COMBINE 1~3研究结果均已公布，从三项研究整体来看，在不同治疗背景的T2DM患者中，IcoSema均展现出多重临床获益，兼具有效性、安全性、体重获益和简便性，显著降糖的同时减少注射次数、降低患者治疗负担，有助于T2DM患者的临床管理，临床应用前景广阔。其中，对于存在强化血糖控制需求的T2DM人群，与目前常用的基础-餐时胰岛素方案相比，我认为IcoSema可能会是一个很好的优化方案。对于那些难以坚持长期多针注射的T2DM患者，IcoSema将大大减轻治疗负担。
期待IcoSema在中国获批上市之后，我们能够在临床实践中积极尝试这种创新联合制剂，为更多T2DM患者减轻治疗负担，使其在更轻松的治疗模式下进行糖尿病管理，从而实现更好的血糖控制。
参考文献
1. Billings L, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. Published Online June 4, 2025. https://doi.org/10.1016/S2213-8587(25)00052-X. COMBINE 3
2. Giugliano D, et al. Diabetes Res Clin Pract. 2021; 178: 108958.
3. ADA. Diabetes Care. 2025; 48(Suppl 1): S1-S352.
4. 中华医学会糖尿病学分会. 中国糖尿病防治指南(2024版). 中华糖尿病杂志. 2025; 17(1): 16-139.
5. Siamashvili M, et al. Expert Opin Pharmacother. 2025; 26(1): 1-7.
6. Mathieu C, et al. Lancet Diabetes Endocrinol. Published Online June 4, 2025. https://doi.org/10.1016/S2213-8587(25)00096-8. COMBINE 1
7. Lingvay I, et al. Diabetologia. 2025; 68(4): 739-751. COMBINE 2
来源：国际糖尿病