摘要：心肾综合征（CRS）定义为心脏或肾脏疾病引发的其中一个器官的急性或慢性功能障碍诱发另一个器官的急性或慢性功能障碍的临床综合征[1]。目前CRS的诊断分型主要依据2008年急性透析质量倡议发布的CRS共识提出的5个CRS分型（表1）[2]。该分型的优点是简化了C

关天俊教授

撰稿|厦门大学附属中山医院 关天俊

一、心肾综合征的定义和分型

心肾综合征（CRS）定义为心脏或肾脏疾病引发的其中一个器官的急性或慢性功能障碍诱发另一个器官的急性或慢性功能障碍的临床综合征[1]。目前CRS的诊断分型主要依据2008年急性透析质量倡议发布的CRS共识提出的5个CRS分型（表1）[2]。该分型的优点是简化了CRS的临床诊断，并为临床医生提供基于临床表型的CRS目标导向治疗策略；但是存在一定不足：（1）临床上常见的慢性心力衰竭合并急性肾损伤（AKI）、或慢性肾衰竭合并急性心力衰竭没有纳入到CRS分型之中；（2）在缺少病史的情况下，难以鉴别2型和4型CRS。对此，中国学者提出的第6个CRS分型诊断，同样没有解决上述问题[3]。而国外学者提出的基于CRS病理生理和临床表现的CRS分型中，同一种CRS分型的病因复杂，不利于指导临床实践[4]。

表1 CRS分型

二、CRS的临床评估

1.生物标志物

心脏和肾脏损伤的生物标志物可用于提示心脏或肾脏损伤的早期识别和预后评估，有助于区分CRS分型，并指导有针对性的干预治疗。CRS的生物标志物根据生物学特征和产生部位的不同，可以分为心脏生物标志物、肾小球滤过性和完整性标志物、肾小管损伤标志物。

纳入4835例急性心衰患者数据的荟萃分析显示，血可溶性ST2水平可预测全因死亡、心血管死亡、心衰再次住院以及全因死亡或心衰住院的风险[5]。纳入883例慢性肾脏病（CKD）患者的研究中，调整人口统计学特征、心血管疾病风险因素和肾功能后，发现血清半乳糖凝集素‑3或ST2水平每增加1个标准差，患者死亡风险比分别为1.51（95% CI：1.36~1.78）或1.36（95% CI：1.17~1.58）[6]。基于CORONA队列研究的1329例慢性心衰患者和COACH队列研究的324例急性失代偿性心衰患者的分析结果显示，与半乳糖凝集素‑3水平稳定或降低患者比较，半乳糖凝集素‑3水平增加>15%患者的心力衰竭住院率和病死率显著增加[7]。

CysC是一种半胱氨酸蛋白酶，普遍存在于所有有核细胞中，以恒定的速度产生，在肾小球自由过滤，完全重吸收，不在肾小管中分泌。纳入79例急性和慢性CRS患者及35名志愿者的比较多个CRS生物学标志物的研究结果显示，血清CysC水平对识别急性CRS最有价值[8]。CysC是住院的1型CRS患者肾功能恶化的独立预测因子[9]。

中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白是一种发现于中性粒细胞颗粒中的蛋白，由肾小管上皮细胞、心肌细胞和其他特定器官部位分泌，在CRS中被广泛研究，对急性心力衰竭和慢性心力衰竭具有诊断和预后价值。在纳入231例急性心衰患者的前瞻性研究亚组分析中，以入院血清中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白水平134 ng/ml作为临界值，其预测AKI发生的灵敏度为85%、特异性为80%、AUC值为0.81[10]。

金属蛋白酶组织抑制因子-2和胰岛素样生长因子结合蛋白7都是参与细胞周期G1停滞的肾小管损伤生物标志物。纳入400例急性失代偿性心衰患者的研究显示，尿液金属蛋白酶组织抑制因子-2×胰岛素样生长因子结合蛋白7>2.0（ng/ml）2/1000预测24 h内AKI 2~3级发生的特异性为95%[11]。

2.影像学

超声心动图和肾脏超声是CRS患者心力衰竭和肾衰竭诊断的首选影像学检查。超声心动图可监测左、右心功能，有效指导利尿剂的使用。通过多普勒超声评估的肾血管阻力指数在急性CRS中也具有一定的参考价值[12]。心脏磁共振成像是评估心脏大小、功能及纤维化的标准无创性方法。近期，肾脏的功能磁共振成像关注度较高，尤其是在AKI的早期变化检测、预测进展和慢性肾功能衰竭方面[13]。

3.容量评估

容量控制是CRS治疗的基础，有效评估和监测容量负荷是治疗CRS的关键技术。CRS容量控制的关键是在不影响肾脏血流灌注的条件下，有效清除液体超载；但临床实施非常困难，主要原因是缺乏相应的评估和监测技术。目前临床上应用最多的生物学标志物是B型利钠肽（BNP）和N末端B型利钠肽（NT-proBNP），但是BNP和NT-proBNP均经肾脏排泄，反映不同肾功能状态下正常容量负荷的BNP和NT-proBNP界值尚不清楚。同时BNP和NT-proBNP也不能反映肾脏血流灌注。

糖类抗原125（CA125）是一种由上皮浆液细胞合成的糖蛋白，可反映心力衰竭患者浆膜积液和（或）炎症刺激是否存在[14]。临床研究也证实，基于血清CA125水平的优化利尿剂治疗策略显著降低全因死亡率和急性心力衰竭再住院率，但3个月后的eGFR

生物电阻抗向量分析作为一种无创容量检测方法，可较好地反映容量状态，但不能反映肾脏血流灌注。研究结果显示，生物电阻抗向量分析结合BNP检测指导心力衰竭患者利尿治疗能减少AKI的发生，但缺少进一步的临床验证[16,17]。

脉搏指示持续心排量监测装置通过检测脉搏变异和每搏变异等，可分析患者容量反应性、全心舒张末期容积、胸腔内血容积、血管外肺水及肺血管通透性指数，有助于系统、整体评价容量状态和血流动力学，但同样不能反映肾脏血流灌注，也不适用于慢性CRS患者[18]。

因此，迫切需要开展临床研究，建立生物标志物与反映肾脏血流动力学的影像学指标相结合的评估、监测容量负荷和肾脏血流灌注的技术方法。

三、CRS的治疗

CRS的治疗方案既要有效抗心力衰竭，也要保护肾脏功能。目前，血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素Ⅱ受体阻断剂（ARB）+β受体阻滞剂（BB）+盐皮质激素受体阻断剂（MRA）联合治疗是抗心力衰竭的标准治疗方案。

57项心力衰竭患者随机对照试验的网络荟萃分析表明，与安慰剂比较，BB、ACEI+BB、ARB+BB、ACEI+MRA以及ACEI+ARB+BB、ACEI+BB+MRA和血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI）+BB+MRA联合疗法均显著降低心力衰竭患者的全因死亡率，其中ARNI+BB+MRA效果最强，其次是ACEI+BB+MRA[19]。BB＋MRA显著降低肾小球滤过率，显著升高血钾，增加高钾血症风险[20]。

纳入20项研究的10 175例心力衰竭患者的荟萃分析结果证实，ARNI显著改善心功能和心肌重塑，且疗效优于ACEI或ARB [21]。11项随机对照试验21 716例CKD患者的荟萃分析显示，与ACEI或ARB相比，ARNI显著改善肾功能，显著减少血清钾水平，降低尿白蛋白与肌酐比值[22]。但是，目前缺乏ARNI或ARNI+BB+MRA治疗CRS患者的循证证据。

钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT-2）抑制剂可改善心力衰竭患者的心血管结局，并改善肾功能。EMPA-KIDNEY研究纳入6609例CKD患者，结果显示恩格列净可使CKD患者显著降低肾脏疾病进展、心血管死亡、因任何原因住院的相对风险[23]。DAPA-HF试验合并EMPEROR-Reduced试验的8474例心力衰竭患者系统回顾和荟萃分析结果显示，SGLT-2抑制剂显著减少全因死亡、心血管死亡以及eGFR下降≥50%、终末期肾病或肾脏死亡的肾脏复合事件[24]。在非糖尿病CRS动物模型中，达格列净通过调节炎症反应、内皮活化、纤维化、氧化应激、肾素-血管紧张素-醛固酮系统和离子通道来提供肾脏保护[25]。4401例2型糖尿病、CKD和尿白蛋白/肌酐比值300～5000 mg/g参与者的多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验中，卡格列净显著提高AKI后30 d内肾功能完全恢复率[26]。4401例尿白蛋白排泄率＞300 mg/g 的2型糖尿病患者的CREDENCE试验中3836例患者数据的事后分析结果显示，卡格列净显著降低尿白蛋白排泄率以及终末期肾病、血清肌酐倍增或肾脏死亡的风险，显著降低心血管死亡、非致命性心肌梗死或非致命性中风的风险以及因心力衰竭或心血管疾病死亡住院风险[27]。提示SGLT-2抑制剂对于治疗CRS可能具有良好的效果，但目前尚缺乏相应的临床研究。

铁缺乏增加心衰患者死亡风险，合并铁缺乏的CRS患者应当给予静脉铁剂治疗。纳入10项研究的3438例心力衰竭患者的荟萃分析结果显示，静脉补铁治疗可降低患者首次心衰再入院或心血管死亡复合终点、复发心衰再入院和心血管事件再入院风险，但对全因死亡或心血管病死率无影响[28]。

CRS血液净化治疗包括超滤、连续性肾脏替代治疗以及血液或腹膜透析治疗。8项随机对照试验608例失代偿性心力衰竭的CRS患者系统回顾和荟萃分析结果显示，与利尿剂相比，超滤治疗显著降低体重并增加液体净清除量，显著降低心力衰竭恶化风险和再入院率，延缓肾损伤进展，但全因死亡率无明显差异[29]。120例1型和2型CRS患者随访24个月的前瞻性研究结果显示，与缓慢持续超滤治疗相比，连续性静脉-静脉血液滤过治疗的患者平均生存时间显著增加[30]。143例难治性心力衰竭患者的多中心、前瞻性、观察性研究证实，腹膜透析治疗可显著改善心脏功能，降低炎症水平，减少住院次数和住院天数[31]。

四、2024年CRS诊疗进展

在心肾相互作用的病理生理机制中，代谢异常发挥了关键作用。最近，美国心脏协会主席建议提出了心血管-肾脏-代谢综合征（CKM）新概念，引发全球对于心肾共治及代谢性疾病防治的广泛关注。CKM反映了代谢危险因素、慢性肾脏疾病和心血管系统之间的相互作用，其特征是代谢危险因素、CKD和心血管系统之间的病理生理相互作用，导致多器官功能障碍和较高不良心血管结局发生率[32]。

体外研究发现，达格列净-罗沙司他联合治疗通过激活PI3K/Akt/mTOR，ERK1/2，JNK/p-38信号通路，上调缺氧诱导因子（HIF）-1α，进而发挥心脏和肾脏保护作用，研究显示达格列净-罗沙司他联合治疗在延缓CRS心脏和肾脏损伤方面具有协同作用[33]。

中医药在CRS患者的治疗中可能存在潜在获益。真五汤在预防和治疗2型CRS中具有重要作用，能够上调肾组织miR-451表达，抑制TLR4/NF-κB/HIF-1α信号通路，进而抑制炎症因子和纤维化相关因子的表达，改善肾脏纤维化，延缓2型CRS的病理过程[34]。大黄素通过激活PGC-1α信号通路，发挥对4型CRS的心脏保护作用，可用于为4型CRS患者制定有效的治疗策略[35]。

五、总结

CRS是一种常见的临床综合征，但是我国临床医生对CRS的认识不足，目前基于中国患者的临床研究较少。需要深入了解CRS的病理生理机制，兼顾患者的心脏疾病和肾脏疾病，为每一位患者制定个体化的精准治疗方案。

来源：健康的像孩子