摘要：急性髓系白血病M2b型（AML-M2b）是一类特殊的AML亚型，其具有特征性的染色体易位，临床症状较重，预后相对欠佳。中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所，下文简称血研所）率先发现了M2b型白血病，并且在其研究方面持续深耕，取得了不俗的进展。在
编者按：急性髓系白血病M2b型（AML-M2b）是一类特殊的AML亚型，其具有特征性的染色体易位，临床症状较重，预后相对欠佳。中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所，下文简称血研所）率先发现了M2b型白血病，并且在其研究方面持续深耕，取得了不俗的进展。在第五届中国血液学科发展大会（2025 CASH）上，血研所邱少伟教授围绕“急性髓系白血病M2b的研究进展”的话题进行了详细阐述。《肿瘤瞭望-血液时讯》特整理成文，以飨读者。
01
血研所探索AML-M2b的“红色传承”
急性髓系白血病M2b型（AML-M2b）是由血研所杨崇礼教授率先于1959年通过形态学发现的一种AML的特殊亚型，该亚型已于1986年被正式纳入我国白血病分型方案。
（一）M2b特征及临床表现
血研所不仅早于国外学者发现M2b，且经过几代血液学专家的努力，对M2b的临床特点、治疗方法、免疫学表型、细胞遗传学和分子生物学等均有了深入的认识和研究。通过持续研究，血研所逐步阐明了AML-M2b的特征：①伴有特异性t (8;21) (q22;q22)染色体易位，进而导致AML1-ETO融合基因（也称RUNX1-RUNX1T1）的形成（详见下图）；②大部分M2b亚型AML患者贫血症状较重，易形成髓外（尤其是脊髓、神经根）浸润；③血象和骨髓象以中性中幼粒增生为主，且有明显的形态异常，即核浆发育不平衡，常见大而明显的核仁，核染色质疏松，核畸形和胞浆内常见空泡；④细胞化学染色显示苏丹黑、过氧化物酶、特异和非特异性酯酶反应指数高，且酶反应呈特殊的染色形态。
Al-Harbi, Sayer et al. Blood advances. 2020
Xu Dan et al. Blood Cancer J. 2023
（二）M2b发病机制研究
1998~1999年，王建祥教授在PNAS和Cancer Res期刊上发表的两项研究阐明了ETO通过结合N-CoR/mSin3/HDAC1复合体导致AML1转录过程抑制，从而导致白血病的进展。
Wang JX, et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 1998;95(18):10860-10865
Wang JX, et al. Cancer Res,1999;59:2766-2769
王建祥教授团队于2009年发表于Leukemia期刊上的一项研究显示，AML1a过表达在AML1-ETO白血病的发生进展中有潜在作用。
2012年，该团队另一项发表于Leukemia期刊上的研究显示，AML1通过激活PIG7基因，可诱导白血病细胞的分化和凋亡，而AML1-ETO可抑制PIG7基因的表达，促进了M2b的发生发展。值得注意的是，研究表明，HDAC抑制剂（HDACi）能诱导t(8,21) AML细胞系Kasumi-1细胞的分化和凋亡，引起AML1b和PIG7的表达上调以及AML1-ETO融合蛋白的降解，对t(8,21)AML具有靶向治疗作用。
Liu J, et al. Leukemia, 2012, 26: 117–126
（三）M2b临床治疗困境
在临床治疗方面，根据ELN指南，虽然t(8;21)型AML属于预后良好组，但实际亚洲人携带KIT等不良预后突变比例显著高于欧美患者，复发率明显高于欧美患者。基于此，国内指南将携带KIT突变的t(8;21)型AML归为预后中等组，大约30%-40%的该类患者化疗后在1年内复发，5年生存率仅为50~60%，仍建议缓解期进行异基因造血干细胞移植。
02
血研所M2b基础研究最新进展一览
2024年，王建祥/邱少伟教授课题组团队的一项研究（题为Targeting Fatty Acid Metabolism Abrogates the Differentiation Blockade in Preleukemic Cells）发表于Cancer Research期刊，该研究使用条件性RUNX1::RUNX1T1基因（AML1-ETO）敲入小鼠模型来评估前白血病细胞的代谢特征。其结果表明：①AML1–ETO的表达导致了造血重建受损和自我更新能力增强。与之伴随的是，前白血病细胞的氧化磷酸化（OXPHOS）和糖酵解显著下降，同时造血干细胞 （HSC）的静止状态增强，细胞周期减少和分化停滞。②此外，表达AML1–ETO的HSC显示出对脂肪酸的需求增加，通过代谢流分析发现这种依赖性。通过CRISPR/Cas9技术靶向删除脂肪酸转运蛋白FATP3或进行饮食性脂肪剥夺，部分恢复了分化能力。
该研究揭示了前白血病细胞的独特代谢特征，并提出FATP3作为干扰白血病发生的新潜在靶点。
Cancer Research 2024
该团队的另一项研究通过收集新诊断的RUNX1::RUNX1T1 AML （AML1-ETO）患者的骨髓 (BM) T 细胞作为配对单细胞 RNA 测序和单细胞 V(D)J 测序的样本，旨在评估肿瘤反应性T细胞的特征。其结果表明，ADGRG1+患者具有更强的细胞杀伤能力，治疗结局也更佳（见下图）。该研究认为，ADGRG1可以作为CD8+T肿瘤反应性T细胞的特异性标志物。
Exp Hematol Oncol.
在刚结束的2024 ASH会议上，邱少伟教授的一项研究（abstract 328）入选了大会口头报告, 该研究综合多组学分析鉴定出t（8;21）急性髓系白血病中预后不良的高危亚组，该研究共鉴定出三种t(8;21) AML的亚组（C1/C2/C3），通过研究分析发现，C1型患者的无病生存（DFS）要劣于非C1型患者，对化疗耐药，易复发，转录组学显示出显著富集的白血病干细胞特征，提示该类型患者除了常规化疗外，可能需要接受靶向白血病干细胞才能降低复发率。而非C1类型患者对化疗敏感，复发率低，干扰素通路显著富集，提示该类型患者对干扰素治疗可能敏感。该研究也已于2024年发表于Blood Cancer Journal期刊上。
Blood Cancer Journal,2024
03
血研所AML临床化疗方案进展
王建祥/魏辉教授团队的一项前瞻、随机对照研究比较了中剂量HAD方案 （阿糖胞苷/柔红霉素/高三尖杉酯碱）vs 标准剂量HAD方案在新诊断AML中的疗效，纳入591例15~55岁新诊断AML患者，随机接受标准剂量阿糖胞苷（SDAC：100 mg/m2/d，d1~7，n=296）或中剂量阿糖胞苷（IDAC：100 mg/m2/d，d1~4，然后1g/m2/q12h，d5~7，n=295）联合柔红霉素（40 mg/m2，d1~3）和高三尖杉酯碱（2 mg/m2，d1~7）诱导治疗。获得完全缓解（CR）的患者在巩固治疗前进行第二次随机分组，其中一半患者接受3个疗程的HiDAC（3 g/m2/q12h，d1~3），另一半患者接受2个疗程的IDAC（1.5 g/m2/q12h，d1~3）联合蒽环类药物治疗（第一疗程联合柔红霉素，第二疗程联合米托蒽醌）。
研究发现，ID-HAD诱导治疗可提高15~55岁AML患者的无复发生存(RFS)和总生存(OS)。缓解后接受2个疗程IDAC联合蒽环类药物与3个疗程HiDAC的巩固治疗疗效相当。这一研究证实了ID-HAD诱导治疗可以提高成人急性髓系白血病患者的治愈率。
Clin Cancer Res. 2020
基于上述项研究的结果，对该队列患者进行了进一步的研究，延长随访时间后发现，ID-HAD诱导治疗可以显著提高t（8;21）AML患者的无复发生存（RFS）和总生存（OS），因此，该类型患者能够受益于中剂量的HAD诱导化疗方案。这项研究（题为Benefit of intermediate-dose cytarabine containing induction in molecular subgroups of acute myeloid leukemia）已经发表于Haematologica期刊。
Haematologica. 2020
此外，邱少伟教授课题组的前期基础研究结果提示AML1/ETO细胞系及小鼠模型显示对于维奈克拉（Ventoclax）的疗效存在不同程度的耐药，这与不适合接受强化疗的t（8;21）AML患者接受VA（维奈克拉联合阿扎胞苷）诱导方案时仅有30-40%的低缓解率相吻合。因此，该类型患者不适合接受VA作为诱导化疗，建议维奈克拉应联合化疗或者阿伐替尼、索拉非尼等KIT通路抑制剂，联合用药有可能克服该类型患者对维奈克拉的耐药，目前该部分的研究仍在进展中。
邱少伟
中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）白血病诊疗中心病区主任
华中科技大学同济医学院本科
北京协和医学院医学博士
美国阿拉巴马大学伯明翰分校访问学者
北京协和医学院硕士生导师
天津市青年科技优秀人才
以第一作者或通讯作者在Blood(2023), Leukemia(2022,2024), Cancer research(2024), J Clin Invest(2019), Cancer Communications(2023), Blood Cancer journal(2024)等杂志发表SCI论文
研究领域为急性白血病发病耐药机制及免疫靶向治疗
担任中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会青年委员会委员，中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会委员，天津市抗癌协会血液肿瘤专业委员会委员等
主持国家自然基金、天津市自然基金、临床科研基金等；参与科技部重点研发计划、医科院创新工程等基金。
来源：肿瘤瞭望