摘要：记得有段时间奇点糕刷猎奇向的视频略多，推荐里就开始出现了一些“盘点XXX的各种死法”之类的标题，从常玩的游戏到二次元再到现实都有。那有没有人能盘点一下，人体内细胞的各种死法呢？凋亡那都是老黄历了，最近几年常看奇点糕唠叨的各位，对细胞铁死亡/铜死亡肯定也不陌生，

*仅供医学专业人士阅读参考

记得有段时间奇点糕刷猎奇向的视频略多，推荐里就开始出现了一些“盘点XXX的各种死法”之类的标题，从常玩的游戏到二次元再到现实都有。那有没有人能盘点一下，人体内细胞的各种死法呢？凋亡那都是老黄历了，最近几年常看奇点糕唠叨的各位，对细胞铁死亡/铜死亡肯定也不陌生，那“双硫死亡”（disulfidptosis）呢？听过的可以给自己别个小红花了。

作为一种2023年才被揭示[1]的细胞死亡方式，双硫死亡的机制说起来倒不复杂，就是一部分高表达胱氨酸转运蛋白SLC7A11的细胞，可能既摄取了大量胱氨酸（即二硫化物），又因所处环境中缺乏葡萄糖，缺乏用来将胱氨酸还原的NADPH，最终导致胱氨酸大量堆积诱发死亡。既往研究已经发现，癌细胞会遭遇这种命运，但好像CD8⁺T细胞也躲不过呢。

近日，上海交通大学医学院邹强、河北大学附属医院李靖华、山东中医药大学李霞、上海交通大学医学院附属新华医院崔心刚等国内研究者就在Nature Cell Biology期刊合作发文，揭示肿瘤浸润CD8⁺T细胞会被乳酸脱氢酶B（LDHB）诱导，发生双硫死亡并因此进入耗竭状态，而针对LDHB进行干预即可帮CD8⁺T细胞预防耗竭，助力抗癌免疫应答。

本次研究首先对结直肠癌、肺癌和肾癌患者的单细胞RNA测序数据进行处理，确认双硫死亡相关基因高表达的CD8⁺T细胞，也有更高的耗竭相关基因表达，再分离癌症患者体内CD8⁺T细胞，证实参与双硫死亡的SLC7A11mRNA水平与耗竭CD8⁺T细胞（PD-1⁺Tim-3⁺亚群）占比正相关，与效应性亚群占比当然就是负相关了。

专门分析耗竭CD8⁺T细胞时，它们也有明显符合双硫死亡增强的特征，如NADP⁺/NADPH比值升高、肌动蛋白中二硫键积聚等。敲除CD8⁺T细胞的SLC7A11表达，即可在减轻双硫死亡的同时，显著减少耗竭CD8⁺T细胞占比，改善它们在荷瘤小鼠身上的抑癌效应，但敲除SLC7A11对CD4⁺T细胞并无影响。分析还显示，敲除SLC7A11主要是在转录层面调控耗竭相关的众多关键基因表达，以此促使CD8⁺T细胞加速耗竭。

而根据NADPH在双硫死亡中的已知作用，研究者们又分析了NADPH相应代谢通路即磷酸戊糖途径（PPP）的影响，确认PPP途径的唯一限速酶——葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）缺失，会明显增强CD8⁺T细胞的双硫死亡和耗竭，这也同时说明在CD8⁺T细胞中，存在某种抑制G6PD活性，进而影响NADPH生成，导致双硫死亡和耗竭的调控因子。

通过相互作用分析，能与G6PD结合并抑制它功能的LDHB就被揪了出来，更具体地说，LDHB与G6PD的结合会影响后者形成具有酶活性的二聚体，也就使CD8⁺T细胞无法产生足量的NADPH，走向随后的双硫死亡和耗竭，而在LDHB上游施加调控的则是经典转录因子STAT3，将它抑制也可以帮助CD8⁺T细胞摆脱不利影响。

当然从进行精准干预、增强CD8⁺T细胞抗肿瘤免疫应答的角度来说，LDHB作为靶点显然比STAT3更理想一些（后者影响范围广泛，抑制或导致副作用），同时研究者们也指出，本次研究还细分出了G6PD在参与细胞铁死亡之外，又一重导致CD8⁺T细胞耗竭的机制，这两种死亡方式还能“互补”，难怪CD8⁺T细胞吃不消啊。

参考文献：[1]Liu X, Nie L, Zhang Y, et al. Actin cytoskeleton vulnerability to disulfide stress mediates disulfidptosis[J]. Nature Cell Biology, 2023, 25(3): 404-414.

[2]Wan J, Shi J-H, Shi M, et al. Lactate dehydrogenase B facilitates disulfidptosis and exhaustion of tumour-infiltrating CD8+ T cells[J]. Nature Cell Biology, 2025.

本文作者丨谭硕

来源：奇点肿瘤探秘