摘要：我们的大脑，这个指挥着我们思维、情感与行动的神秘堡垒，长期以来被认为是身体的“免疫豁免区”（immune privilege site）。这就像一个戒备森严的“禁区”，被一道被称为“血脑屏障”（blood–brain barrier）的无形高墙牢牢守护，以防止

我们的大脑，这个指挥着我们思维、情感与行动的神秘堡垒，长期以来被认为是身体的“免疫豁免区”（immune privilege site）。这就像一个戒备森严的“禁区”，被一道被称为“血脑屏障”（blood–brain barrier）的无形高墙牢牢守护，以防止任何潜在的“入侵者”——免疫细胞——闯入，从而避免对脆弱的神经组织造成炎症损伤。基于此，教科书普遍告诉我们，在健康的大脑中发现淋巴细胞（lymphocytes），几乎就意味着疾病的发生，是神经病理学（neuropathology）的信号。大脑周围的脑膜（meninges）被认为是免疫细胞能够合法“安家”的唯一近邻。

然而，事实果真如此吗？在健康状态下，我们的大脑内部真的空无一人，免疫细胞真的与它“老死不相往来”吗？如果它们真的存在，又扮演着怎样的角色，从何而来，如何被大脑所“驯化”？

5月28日《Nature》上发表的突破性研究“The subfornical organ is a nucleus for gut-derived T cells that regulate behaviour”，彻底颠覆了这一根深蒂固的传统认知，揭示了一个令人振奋的生物学秘密！它首次明确指出，在健康的哺乳动物（包括小鼠和人类）大脑中，竟然“潜伏”着一群特殊的T淋巴细胞（T lymphocytes）。更令人惊讶的是，这些细胞并非随意散布，而是主要集中定居于大脑深处一个鲜为人知但至关重要的区域——下穹窿器（subfornical organ, SFO）。这项研究不仅揭示了这些T细胞独特的“基因身份证”（transcriptomic profile），更首次提出了一个前所未有的“肠-脑-脂肪轴”（gut-brain-fat axis）概念，揭示了你的肠道微生物和白色脂肪组织，如何通过这些T细胞，精妙地调控中枢神经系统（CNS）的稳态，甚至悄悄影响着我们的日常行为！

颠覆认知——健康大脑中的免疫细胞新据点

神秘访客的首次亮相：T细胞在大脑深处“安家”

为了寻找大脑中是否存在血管外T细胞（extravascular T cells），研究团队首先对8-10周龄的健康小鼠大脑进行了地毯式扫描。通过高精度免疫组织化学（IHC）和荧光显微镜技术，他们能够清晰地识别出表达CD3和CD4标记的T细胞（CD3+CD4+ T cells），并与血管（由CD31标记）进行区分。

他们惊喜地发现，大脑中确实存在少量但清晰可见的血管外CD3+CD4+ T细胞，这些细胞与血b管在空间上是分离的。在所检查的九个脑区中，这些血管外CD3+CD4+ T细胞的密度在下穹窿器（SFO）中最高。下穹窿器是一个感官脑室旁器（circumventricular organ, CVO），它位于血脑屏障薄弱的区域，是监测血液成分、调节进食、饮水等关键生理功能以及自主神经活动的重要中枢。

除了明确的血管外T细胞，研究人员还观察到一些T细胞与血管直接接触或紧邻，他们称之为血管旁T细胞（vascular adjacent T cells）。这些细胞同样主要集中在下穹窿器（SFO）和脉络丛（choroid plexus）。综合来看，将血管外和血管旁T细胞都考虑在内，下穹窿器（SFO）中的T细胞数量在所有被检查的脑区中最多。

为了进一步验证这些发现是否适用于人类，研究团队获取了无神经系统疾病的已故人类大脑样本。结果令人振奋：在人类大脑中，T细胞同样广泛存在于血管外区域，并且下穹窿器（SFO）也是T细胞密度最高的区域，甚至超过了脉络丛（choroid plexus）。这表明，大脑中存在驻留T细胞并非小鼠特有现象，而是哺乳动物普遍的生理特征。

身份揭秘：脑部T细胞与脑膜T细胞的“基因身份证”

既然大脑中存在T细胞，那么它们与大脑周围的脑膜T细胞（meningeal T cells）有什么区别呢？为了回答这个问题，研究团队利用单细胞RNA测序（scRNA-seq）技术，对从小鼠大脑和脑膜中分离出的血管外T细胞进行了深入分析。

他们发现，脑部T细胞在转录组（transcriptomic）层面与脑膜T细胞截然不同，两者在UMAP（Uniform Manifold Approximation and Projection）聚类图上呈现出清晰的分离。脑部T细胞显著高表达与组织驻留（tissue residency）相关的基因，例如CD69、Runx3和CXCR6（趋化因子受体CXCR6），以及TH1细胞（辅助性T细胞1型）特有的基因，如Tbx21（T-bet转录因子）、Cxcr3（趋化因子受体CXCR3）和Ifng（γ干扰素）。这表明脑部T细胞具有更强的组织驻留特性和效应功能。而脑膜T细胞则主要表达幼稚（naive）或干细胞样记忆（stem-like memory）T细胞相关的基因，提示它们可能更像是外周循环的T细胞。

此外，在功能上，健康状态下，脑部CD4 T细胞能够强效分泌γ干扰素（IFNγ），其分泌能力与白色脂肪组织中的CD4 T细胞相当，而远高于脾脏、肺部、淋巴结等其他组织中的T细胞。同时，脑部CD4 T细胞也能表达IL-17A（白细胞介素-17A）。这些结果进一步强调了脑部T细胞的独特性及其在生理稳态中的潜在作用。

在人类脑部，T细胞也高表达CXCR3和CXCR6，这与小鼠大脑中的发现高度一致，再次印证了这些关键特征在不同物种间的保守性。

双轴驱动——肠道与脂肪如何塑造大脑免疫力

脂肪-脑轴：隐秘的T细胞“高速公路”

研究团队在发现白色脂肪组织中的T细胞也能强效分泌IFNγ后，开始思考：脂肪与大脑之间是否存在某种联系，共同影响T细胞的分布和功能？

他们首先通过高脂饮食（high-fat diet, HFD）来增加小鼠的脂肪组织量。结果显示，高脂饮食小鼠的脂肪和大脑中血管外CD4 T细胞数量显著增加，而脑膜中没有变化。这表明高脂饮食能够促进T细胞在大脑中的定植。

更有趣的是，当小鼠禁食48小时后，脂肪中的T细胞显著减少，但骨髓和大脑中的T细胞数量却显著增加。为了直接追踪T细胞的迁移路径，研究人员利用光转化（photoconvertible）小鼠模型（即在特定光照下，细胞内的荧光蛋白会从绿色转化为红色，从而标记细胞），对白色脂肪组织中的T细胞进行标记。结果显示，最高比例的光转化T细胞（指示来自脂肪的T细胞）在白色脂肪组织和大脑中被检测到，这直接证明了脂肪中的T细胞能够迁移至大脑。

这些发现首次揭示了一个先前未知的“脂肪-脑轴”（fat-brain axis），表明脂肪组织不仅是能量储存库，还能通过T细胞的迁移，直接影响大脑的免疫组成和功能。

肠道-脑轴：微生物的“大脑信使”

肠道微生物群（gut microbiota）对宿主生理功能的影响已是热门研究领域，但其是否能直接影响大脑T细胞的建立和维持，仍是一个未解之谜。

研究发现，IFNγ和IL-17A分泌型脑部CD4 T细胞在小鼠断奶后立即建立起来，而这种建立需要肠道微生物群的参与。无菌（germ-free, GF）小鼠大脑中缺乏这些T细胞，而正常（specific-pathogen-free, SPF）小鼠则存在。为了验证微生物群的具体影响，研究人员用促TH17细胞的丝状分节菌（segmented filamentous bacteria, SFB）单一化培养无菌小鼠，结果导致其大脑中IFNγ和IL-17A分泌型血管外CD4 T细胞显著增加。相反，用抗生素清除肠道微生物群则导致大脑中CD4 T细胞普遍减少。这些证据表明，肠道微生物群能够动态调节大脑T细胞的数量和组成。

同样地，光转化实验也证明，肠道中的T细胞能够迁移至大脑，在所有被调查的组织中，特别是大脑中，都发现了肠道光转化T细胞。这些数据共同描绘了一个“肠道-脑轴”（gut-brain axis），表明肠道微生物群不仅影响肠道免疫，还能通过T细胞与大脑进行远距离“对话”。

克隆重叠与CXCR6：精确归巢的“导航系统”

如果T细胞可以从肠道和脂肪迁移到大脑，那么这些T细胞是否拥有共同的“身份标签”或者克隆（clone）特异性呢？研究人员通过T细胞受体（TCR）测序（TCR-seq）技术，对来自大脑、脑膜、结肠、淋巴结和血液的T细胞进行了克隆分析。

结果显示，大脑和结肠中的TCR克隆显著扩增，克隆多样性受限，这暗示它们可能受到特定抗原的刺激。更重要的是，大脑中的T细胞与脂肪和结肠中的T细胞在克隆上存在重叠，这意味着它们可能共享相同的抗原特异性。健康人捐献的样本也显示，在肠道和脑脊液（cerebrospinal fluid, CSF）之间存在重叠的TCR克隆，并且脑脊液（CSF）中的T细胞高表达CXCR6。

这一趋化因子受体CXCR6被证明是T细胞在大脑中定植的关键。Cxcr6敲除（Cxcr6 KO）小鼠大脑和白色脂肪组织中的CD4 T细胞数量显著减少，特别是IFNγ分泌型细胞，而脑膜中的T细胞数量没有受到影响。收养性共转移实验（adoptive co-transfer experiment）进一步证实，缺乏CXCR6的CD4 T细胞在脑部的定植能力远低于野生型T细胞。此外，研究发现下穹窿器（SFO）中CXCR6的配体CXCL16（chemokine ligand CXCL16）的mRNA表达量最高，这为CXCR6介导的T细胞归巢提供了分子基础，就像一个精确的导航系统，引导这些特殊的T细胞抵达大脑中的“家园”。

大脑中这些特殊的T细胞是否对我们的日常行为至关重要？为了回答这个问题，研究团队利用一系列行为学范式（behavioral paradigms）进行了测试，包括“新奇抑制性摄食测试”（novelty-suppressed feeding test, NSFT）、尾悬挂测试（tail suspension test）、强迫游泳测试（forced swim test）等。NSFT尤其重要，它通过测量小鼠在陌生环境中接近和品尝食物所需的时间，来反映其动机和适应性行为。

结果发现：

T细胞缺陷：缺乏T细胞的小鼠（TCRβ链敲除, Tcrb KO小鼠），表现出对食物的接近时间显著延迟。

IFNγ缺陷： 缺乏IFNγ（Ifng KO小鼠）的小鼠也表现出类似的行为缺陷，即在NSFT中接近食物的时间显著延迟。

T-bet缺陷：缺乏T-bet转录因子（T-bet KO小鼠，T-bet是IFNγ表达的关键转录因子）的小鼠，同样表现出对食物的接近时间延迟。

IL-17A无影响：而缺乏IL-17A（白细胞介素-17A）的小鼠则未显示出行为缺陷，这表明IFNγ而非IL-17A是调控这些行为的关键。

为了进一步验证IFNγ在大脑T细胞功能中的关键作用，研究人员进行了过继转移实验。将野生型CD4 T细胞转移到TCRβ链敲除小鼠体内可以挽救这种行为缺陷，而IFNγ敲除的CD4 T细胞则不能。这暗示IFNγ是T细胞在大脑中发挥正常功能所必需的。然而，如果将野生型或IFNγ敲除CD4 T细胞转移到IFNγ敲除受体小鼠体内，这些T细胞无法在大脑中定植，行为缺陷也未能被挽救。这表明IFNγ无论是T细胞内在的表达，还是来自其他细胞的外源性分泌，都对这些细胞在大脑中的建立和诱导行为改变至关重要。

综合来看，IFNγ分泌型CD4 T细胞对维持大脑的正常功能和适应性行为至关重要。

IFNγ的“对话者”：星形胶质细胞的独特角色与性别差异

那么，大脑中是哪些驻留的细胞对IFNγ信号做出响应，并介导这些T细胞对行为的影响呢？研究人员通过条件性敲除IFNγ受体（Ifngr1）来探究不同脑细胞类型的作用。

他们首先对小胶质细胞（microglia）特异性IFNγ受体敲除（Ifngr1f/fCx3cr1-cre）小鼠进行了行为测试。结果显示，这些小鼠在行为测试中未显示出统计学上的显著变化。这表明小胶质细胞并非IFNγ调控行为的主要响应细胞。

然而，当研究人员对星形胶质细胞（astrocytes）特异性IFNγ受体进行敲除（Ifngr1f/fGfap-cre）时，他们发现了惊人的性别差异。星形胶质细胞IFNγ受体敲除的雄性小鼠表现出与缺乏大脑T细胞的小鼠类似的行为缺陷，而雌性小鼠则没有。进一步的流式细胞术（FACS）分析发现，IFNγ敲除的雄性小鼠大脑中星形胶质细胞的频率显著降低，而雌性小鼠则没有这种现象。这提示IFNγ通过星形胶质细胞调控行为存在性别差异，这与已知神经元和星形胶质细胞发育中的性别二态性（sexual dimorphism）机制相符。

相比之下，神经元（neurons）特异性IFNγ受体敲除（Ifngr1f/fNestin-cre）小鼠在行为上没有明显差异。

这些结果表明，IFNγ对星形胶质细胞的功能和行为调控具有重要影响，且存在性别特异性。这为我们理解大脑免疫与行为之间的精细调控机制打开了新的大门。

开启神经免疫学的新篇章

这项开创性研究首次明确指出，健康大脑中存在一群肠道和脂肪来源的、IFNγ分泌型CD4 T细胞，它们集中定居于下穹窿器（SFO）这一关键神经内分泌通讯中枢，并通过“肠-脑轴”和“脂肪-脑轴”精妙地调控中枢神经系统稳态和适应性行为。

这一发现不仅彻底改变了我们对大脑“免疫豁免”的传统认知，更揭示了免疫系统与神经系统之间，以及外周组织与大脑之间，在生理稳态维护中的复杂且深远的互作网络。过去，我们认为肠道和脂肪只与消化和能量代谢相关，而大脑负责思考和行为。现在，我们看到了一个全新的、动态的“生态系统”，其中T细胞充当着信使，将身体各处的“信息”传递给大脑，从而影响我们的身心健康。

这项研究为理解淋巴细胞在神经系统疾病中的潜在作用奠定了基础。例如，在多发性硬化症（multiple sclerosis）、阿尔茨海默病（Alzheimer's disease）、帕金森病（Parkinson's disease）以及各种神经精神疾病中，炎症和免疫失调扮演着重要角色。如果这些常驻T细胞在疾病状态下功能异常，或者它们的数量和组成发生改变，是否会加剧疾病的进程，或者它们本身能否被调控以达到治疗目的？

未来，我们需要更深入地探究这些脑部T细胞识别的特异性抗原、它们精确的分子机制，以及肠道微生物群和脂肪组织如何塑造这些T细胞。同时，在不同生理状态下（包括疾病和性别差异），这些脑部T细胞在中枢神经系统稳态中的作用也亟待阐明。

这项研究犹如推开了一扇通往全新领域的大门，邀请我们重新审视大脑的边界，理解免疫系统在维护我们健康、思维和行为方面所扮演的更广阔而深远的“幕后”角色。也许有一天，通过调节肠道微生物群或脂肪组织，我们就能影响大脑健康，甚至改善神经系统疾病。这听起来是不是非常酷？

参考文献

Yoshida TM, Nguyen M, Zhang L, Lu BY, Zhu B, Murray KN, Mineur YS, Zhang C, Xu D, Lin E, Luchsinger J, Bhatta S, Waizman DA, Coden ME, Ma Y, Israni-Winger K, Russo A, Wang H, Song W, Al Souz J, Zhao H, Craft JE, Picciotto MR, Grutzendler J, Distasio M, Palm NW, Hafler DA, Wang A. The subfornical organ is a nucleus for gut-derived T cells that regulate behaviour. Nature. 2025 May 28. doi: 10.1038/s41586-025-09050-7. Epub ahead of print. PMID: 40437096.

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