Nat Chem Biol | 许大千团队发现嘌呤代谢酶ADSL促进细胞自噬和肝癌发生发展的新机制

摘要：细胞自噬是真核细胞利用溶酶体清除折叠错误、变性、受损或衰老的蛋白质及细胞器的分解代谢过程。在受到低氧、饥饿等应激刺激时，细胞通过自噬来维持内环境的稳定以及基因组的完整。近年来的研究发现，代谢物α-KG的结构类似物，如琥珀酸（succinate）、富马酸（

细胞自噬是真核细胞利用溶酶体清除折叠错误、变性、受损或衰老的蛋白质及细胞器的分解代谢过程。在受到低氧、饥饿等应激刺激时，细胞通过自噬来维持内环境的稳定以及基因组的完整。近年来的研究发现，代谢物α-KG的结构类似物，如琥珀酸（succinate）、富马酸（fumarate）、2-羟基戊二酸（2-hydroxyglutarate，2-HG），可以竞争性抑制α-KG依赖的双脱氧酶家族的酶活性，进而改变DNA和组蛋白的甲基化水平，通过调节促癌信号通路、氧化应激、免疫代谢等方式影响肿瘤的发生发展。然而，代谢物是否可以直接调控肿瘤细胞的自噬起始仍有待探究。

2025年1月29日，浙江大学转化医学研究院/浙江大学医学院附属第一医院的许大千研究员团队在Nature Chemical Biology上在线发表了题为ADSL promotes autophagy and liver tumor growth through fumarate-mediated Beclin1 dimethylation的文章，揭示了嘌呤代谢酶ADSL能够通过其代谢产物富马酸诱导Beclin1的甲基化，进而促进细胞自噬起始与肝癌发生发展。

腺苷酸琥珀酸裂解酶（adenylosuccinate lyase，ADSL）是催化嘌呤核苷酸从头合成的关键代谢酶，参与嘌呤核苷酸合成的两个非连续步骤：1）由琥珀酰氨基咪唑甲酰胺核苷（SACIAR）生成AICAR 的反应；2）由腺苷酸琥珀酸生成腺苷酸单磷酸（AMP）的反应。ADSL催化的上述两个酶促反应都同时伴随代谢产物富马酸的生成。许大千团队发现在脂质缺乏的肿瘤微环境条件下，PERK可以磷酸化肝细胞癌（HCC）中高表达的嘌呤核苷酸合成关键酶ADSL并诱导其与自噬起始复合体中的核心蛋白Beclin1相互作用。与Beclin1结合的ADSL 所催化产生的代谢产物富马酸可以特异性地抑制该互作复合物中赖氨酸去甲基化酶KDM8的活性，通过增加Beclin1的甲基化水平来抑制其与BCL2的结合，进而促进肿瘤细胞的自噬起始及其在脂质缺失条件下的存活，特异性抑制PERK-ADSL-Beclin1信号轴的多肽可以显著抑制肝癌细胞的自噬和肿瘤发生。

本研究揭示了嘌呤代谢酶ADSL的代谢产物富马酸促进细胞自噬和肝癌发生发展的新机制，解析了肿瘤嘌呤代谢异常和细胞自噬之间的机制关联和功能效应，揭示了新的肿瘤特异性代谢标志物和药物靶点，对靶向细胞自噬的抗肿瘤药物开发具有重要的指导意义。