摘要：ROS1融合作为非小细胞肺癌（NSCLC）罕见驱动基因变异，其发病率约1.5%~2.6%[1]。ROS1酪氨酸激酶抑制剂（ROS1-TKI）作为ROS1阳性晚期NSCLC标准治疗选择，为该类患者带来了生存获益改善并在临床中得以广泛应用，但仍面临脑转移控制不佳、
前言
ROS1融合作为非小细胞肺癌（NSCLC）罕见驱动基因变异，其发病率约1.5%~2.6%[1]。ROS1酪氨酸激酶抑制剂（ROS1-TKI）作为ROS1阳性晚期NSCLC标准治疗选择，为该类患者带来了生存获益改善并在临床中得以广泛应用，但仍面临脑转移控制不佳、颅内活性及其伴随风险难以平衡、靶向治疗耐药等重大挑战。在此背景下，新一代强效、高脑渗透、高选择性ROS1抑制剂他雷替尼应运而生，并展现出突破ROS1阳性NSCLC治疗困境的潜力。基于在中国人群开展的TRUST-I研究结果[2-3]，他雷替尼分别于2024年12月20日和2025年1月2日经国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于经ROS1-TKI治疗后进展和未经 ROS1-TKI治疗的ROS1阳性的局部晚期或转移性NSCLC成人患者[4]，成为ROS1阳性晚期NSCLC全线治疗新选择。值此之际，本文特整理他雷替尼的药理学特性以及重要研究成果，以飨读者。追根溯源，从药理学角度看他雷替尼药物作用特性
药物优异的疗效与其独特的药理学特性密不可分。他雷替尼的临床前研究结果提示该药物具备强效、高选择性、高脑渗透性、克服耐药等药理学特征。
强效抗肿瘤作用：
在既往他雷替尼对160种激酶的体外激酶活性测定中发现，他雷替尼以ATP竞争方式在亚纳摩尔浓度下有效抑制ROS1、NTRK1和NTRK3[5]。进一步测定显示：在10μM ATP浓度下，他雷替尼的IC50值为0.07nM，与第一代ROS1-TKI——克唑替尼和恩曲替尼相比低10倍, 展现出其对ROS1融合的高效抑制活性[6]。图1 他雷替尼分子结构（a）和体外激酶测定他雷替尼对ROS1和NTRKs抑制的IC50（b）[5]
表1 体外激酶测定IC50(nM)汇总[6]
高选择性：
体外激酶活性测定显示，他雷替尼对ROS1野生型（仅ROS1融合，无其他点突变）和ROS1G2032R耐药突变具有高选择性，为TRKB的7-20倍[6]。既往研究显示，TRKB/C抑制可引起头晕或共济失调[7-9]。他雷替尼高选择性抑制这一特性，使其在发挥颅内强效抗肿瘤活性的同时，可减少神经系统不良事件（NAEs）发生，呈现出他雷替尼良好的治疗获益-风险比。高脑渗透性：
大鼠药代动力学实验中，他雷替尼30mg/kg单次给药后,脑/血浆药物浓度比率从0.40升至3.11，且在24h时脑中药物浓度为26ng/g，显示他雷替尼具有充分且持久的透脑能力[6]。同时，他雷替尼在小鼠患者异种移植模型中展示出良好的颅内抗肿瘤活性。表2 大鼠药代动力学实验中脑和血浆中的药物浓度[6]克服耐药：
CD74-ROS1是NSCLC中最常见的融合基因亚型[10];且既往研究表明，G2032R是克唑替尼、恩曲替尼以及洛拉替尼治疗后主要的ROS1耐药突变类型[11]。在细胞学和移植瘤小鼠模型研究中，他雷替尼（DS-6051b）以较低的IC50值显示出对CD74-ROS1融合以及G2032R、L1951R、L2026M和S1986F耐药突变的较强抑制作用，且能诱导肿瘤退缩并持续抑制ROS1蛋白磷酸化[5]表3 不同ROS1-TKIs对CD74-ROS1 WT和克唑替尼耐药突变的IC50[5]总之，他雷替尼在药理学方面展现出的多重优势，为后续开展临床试验提供重要依据并奠定坚实基础。
步步为营，他雷替尼从临床试验走向实践应用
他雷替尼的两项早期Ⅰ期临床研究——美国Ⅰ期研究（U101，NCT02279433）和日本Ⅰ期研究（J102，NCT02675491）[12-13]初步探索该药物治疗ROS1阳性NSCLC的安全性、耐受性、初步疗效及药代动力学特征。两项研究结果均显示他雷替尼具有良好的安全性和长期耐受性，并在ROS1-TKI初治或克唑替尼经治患者中观察到积极疗效。
基于日本和美国两项Ⅰ期研究汇总分析显示，在18名可评估NSCLC患者中，他雷替尼治疗ROS1-TKI初治患者（N=9）cORR为66.7%，DCR为100%；克唑替尼经治患者（N=6）cORR为33.3%，DCR为88.3%[14]。ROS1-TKI初治患者（N=9）的中位无进展生存期（PFS）为29.1个月；克唑替尼耐药患者mPFS为14.2个月。最常见的TRAEs为AST/ALT升高、腹泻和恶心。总之，他雷替尼具备良好安全性和耐受性，且在ROS1阳性NSCLC患者中表现出初步临床活性，支持在该人群患者中进一步深入研究探索。
TRUST-I研究是一项在中国开展的多中心、单臂、开放标签、关键Ⅱ期临床试验，旨在评估他雷替尼治疗TKI初治和克唑替尼经治患者疗效及安全性。研究主要终点为独立审查委员会（IRC）评估的cORR；次要终点为缓解持续时间（DoR）、PFS、总生存期（OS）和安全性。TRUST-I研究自2021年于美国临床肿瘤学会（ASCO）大会上发布其初步结果[15]后，便陆续于2022年ASCO大会[16]、2023年欧洲肺癌大会（ELCC）[17]公布其更新数据。该研究的最新结果于2024年ASCO大会[18]报道，并全文刊发于Journal of clinical oncology（IF=45.3）[2]。最新数据显示，在TKI初治患者（N=106）中IRC评估的cORR为90.6%，2年PFS率70.5%，mPFS和mDoR未达到；克唑替尼经治患者（N=66）ORR为51.5%，mPFS为7.6个月，mDoR为10.6个月[3]，提示TKI初治或克唑替尼经治患者均可从他雷替尼治疗中获得较高缓解。在脑转移治疗方面，TKI初治患者颅内cORR为87.5%，克唑替尼经治患者颅内cORR为73.3%[3]。无论TKI初治或经治患者，他雷替尼所带来的颅内缓解率均较高。此外，他雷替尼可为克唑替尼治疗后出现G2032R耐药突变的患者带来高达66.7%的客观缓解率[3]，有效克服耐药问题。在安全性方面，最常见TEAEs为AST升高（76.3%）、腹泻（69.9%）和ALT升高（67.6%），且多为1~2级AE；神经系统不良事件（NAEs）发生率较低（如任何级别头晕为23.1%）且多为1级AE；因TEAEs导致停药或剂量减少的发生率分别为5.2%和19.1%。图6 TRUST-Ⅱ研究设计
表4 TRUST-Ⅱ研究疗效结果
图7 TRUST-I&TRUST-Ⅱ研究汇总分析中初治患者PFS生存曲线
总结
他雷替尼作为新一代强效、高脑渗透、高选择性ROS1抑制剂，早在2022年就凭借TRUST-I研究初步结果获得NMPA和美国食品药品监督管理局（FDA）突破性疗法认定（BTD）以及FDA授予的用于治疗ROS1阳性NSCLC的孤儿药认定（ODD）。TRUST-I研究作为目前在ROS1阳性NSCLC患者中进行的最大规模的前瞻性临床试验之一，其更新数据不仅再度夯实ROS1抑制剂在ROS1阳性NSCLC患者中治疗地位，还推动了他雷替尼两项新药上市申请（NDA）纳入药品审评中心（CDE）优先评审，最终使他雷替尼于国内成功获批上市[4]，为我国ROS1阳性晚期NSCLC患者带来全线治疗新选择。同时，辐射超9个国家的80家医疗结构、涵盖多种实体瘤且设置多个研究队列的TRUST-Ⅱ研究正在积极开展，为他雷替尼探索更多临床应用带来可能。此外，一项探索他雷替尼对比克唑替尼治疗ROS1-TKI初治患者的全球多中心、随机对照Ⅲ期临床研究（NCT06564324）[23]即将开展。未来，相信随着更多研究的开展以及数据披露，他雷替尼将为更多肿瘤患者提供不断优化的治疗方案。专家简介
李晖 教授
浙江省肿瘤医院胸部内科 副主任医师 医学博士 硕导 副教授
CSCO血管靶向治疗专家委员会委员
中国抗癌协会恶性间皮瘤专业委员会委员
浙江省抗癌协会肿瘤内科专委会青委副主委
中国医药教育协会肺癌医学教育委员会委员
浙江省预防医学会肺癌预防与控制专委会委员
浙江省免疫学会肿瘤免疫与生物治疗专委会青年委员
主要从事胸部肿瘤治疗与肿瘤微环境的信号通路及分子机制研究
作为项目负责人支持国家自然科学基金、浙江省自然科学基金等多项课题，在Oncogene、EMBORep、NatCommun、CellDeath&Dis等国际知名杂志发表论文多篇。参考文献：（向上滑动阅览）
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[23] https://clinicaltrials.gov/study/NCT06564324?term=NCT06564324&rank=1
撰写：Cynthia
审校：Felicia
排版：Yian
执行：Faline
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