摘要：纤维板层肝细胞癌 (FLC) 与许多罕见疾病一样，会袭击一小群脆弱人群，主要是儿童、青少年和年轻人，造成毁灭性的影响。其症状因人而异，经常导致漏诊或误诊，直到疾病转移，此时病情会危及生命。令人担忧的是，针对更常见肝癌的治疗方法不仅对 FLC 无效，而且实际上会

FLC 肿瘤的组织切片，显示基质细胞（左）、正常细胞（中）和肿瘤细胞（右）。颜色对应于不同细胞类型的基因标记。图片来源：洛克菲勒大学细胞生物物理实验室

FLC 是一种罕见的肝癌，具有独特的遗传特征，经常被误诊为晚期。新的研究和临床试验为有效治疗带来了希望。

纤维板层肝细胞癌 (FLC) 与许多罕见疾病一样，会袭击一小群脆弱人群，主要是儿童、青少年和年轻人，造成毁灭性的影响。其症状因人而异，经常导致漏诊或误诊，直到疾病转移，此时病情会危及生命。令人担忧的是，针对更常见肝癌的治疗方法不仅对 FLC 无效，而且实际上会使病情恶化。

然而，最近的突破带来了希望。洛克菲勒大学细胞生物物理实验室的研究人员在 Sanford M. Simon 的带领下，发现了 FLC 中独特的转录组“特征”——一种独特的基因激活模式，使其有别于其他肝癌。这一发现为一项新的临床试验铺平了道路，该试验测试了一种有希望的药物疗法，可以大大改善 FLC 患者的治疗效果。

“确定哪些分子变化是 FLC 的特征，是了解其如何产生和发展的重要一步，这可能揭示潜在的治疗目标，”第一作者、实验室高级研究员 David Requena 说道：“理想情况下，我们的发现将改进疾病的检测，改变治疗过程，并提高患者的存活率。”

该研究结果发表在《自然通讯》杂志上，与此同时，西蒙的实验室开始了一项临床试验，将两种药物配对成一种治疗方法，初步结果表明这种治疗方法对 FLC 非常有效。

2014 年，Simon 团队（部分负责人是他当时十几岁的女儿埃拉娜，几年前她被诊断出患有 FLC）发现，这种疾病是由DNAJB1和PRKACA两个基因融合引起的，而这种融合是由 19 号染色体上的一个小缺失引起的。

该实验室最近确定，重要的不是融合蛋白的形成，而是这种融合蛋白的形成会导致 PRKACA（蛋白激酶 A 的催化亚基）的生成量增加。这才是疾病的真正根源。FLC 肿瘤细胞本质上存在分子失衡：催化 PKA 蛋白过多，而抑制蛋白（通常抑制蛋白并将其锁定在原位）不足。不受约束的过量 PKA 可以肆意破坏整个细胞。

对于当前的研究，研究人员想知道 PKA 蛋白爆发后是否存在共同的疾病途径。一些肝肿瘤被归类为“FLC 样”，但缺乏融合蛋白。它们真的是 FLC 吗？既然 FLC 不受抑制其他肝癌的治疗的影响，那么它与其他恶性肿瘤有什么区别呢？

为了找到答案，研究人员对 1,412 例由各种肝癌引起的肿瘤的多组学测序数据进行了大规模分析。这是迄今为止规模最大的此类分析，共涉及 220 例 FLC 肿瘤样本，是之前任何研究纳入样本量的六倍多。

通过这种方式，研究小组确定了每个肿瘤的转录组特征，揭示了哪些失调是特定肿瘤类型所特有的，哪些失调是所有肿瘤所共有的。具有空间分辨率的单细胞分析进一步帮助他们确定了肿瘤中每种细胞类型对整个转录组的贡献。

结果：FLC 成为了一个独特的异常值。“我们发现了 301 个基因，这些基因在 FLC 中的表达方式与其他肿瘤不同，这确实凸显了它在肝癌中的独特性，”Requena 说：“此外，其中 35 个基因仅在 FLC 中高度表达。这些基因可以在临床诊断应用中进行测试。”

他们还发现，任何增加催化亚基相对于调节亚基数量的DNA变化都会在转录组中产生相同的变化。例如，一些患者的肝脏导管细胞中与 PRKACA 融合，产生胆管癌，或在胰腺导管细胞中与 PRKACA 融合，产生胰腺导管内溶瘤肿瘤 (IOPN)。尽管这些是与 PRKACA 不同的融合，并且在除肝细胞（FLC 所在的细胞）以外的细胞中被识别，但它们在转录组中产生了相同的变化。一些患者只是缺少调节亚基，但仍有相同的变化。

最近，Simon 实验室还证明这些疾病对治疗的反应与 FLC 相同。

洛克菲勒大学 Günter Blobel 教授 Simon 说：“因此，我们认为癌症可能不应该通过其 DNA 变化来定义，而应该通过其产生的细胞内蛋白质活性净平衡变化来定义。”

他们还将肿瘤转录组与 FLC 患者肿瘤边缘的正常组织样本进行了比较。令人惊讶的是，其中一个样本有 FLC 特征。在仔细检查组织后，他们发现了该疾病典型的纤维跨度和具有 DNAJB1::PRKACA 融合转录本的细胞。切除肿瘤并没有捕获所有 FLC 细胞。这种隐藏的定时炸弹可能会导致新的癌症生长。

Simon 说：“这一发现确实证明了全面检查肿瘤边缘的重要性。”

有了这些见解，研究人员刚刚开始了一项临床试验，以测试两种抗癌药物 DT2216 和伊立替康的组合，该实验室于 2022 年发表的早期研究表明，这两种药物联合使用可有效治疗 FLC。这项研究得到了美国国立卫生研究院儿童肿瘤学组和儿科早期临床试验网络的支持。

与此同时，Simon 实验室也在开发替代疗法，该项目得到了“癌症大挑战”的支持。“癌症大挑战”是英国癌症研究中心和美国国家癌症研究所共同发起的一项竞争激烈的计划，该计划在五年内向致力于类似目标的研究者联盟提供 2500 万美元的资助。Simon 实验室是 KOODAC 团队的一部分，在这个团队中，不同的实验室正在尝试降解一种致癌蛋白（在 Simon 实验室的案例中是与PRKACA的融合）以预防或杀死肿瘤。西蒙实验室计划于 4 月底在美国癌症研究协会年会上展示他们的研究成果。

“十年前，我们希望通过集中精力全面描述一种罕见疾病，从而快速开发诊断和治疗方法，这不仅可以推进 FLC 治疗，还可以为其他疾病提供路线图，”Simon 说：“我们小组最近的研究结果证实了这一希望，并有望将这些见解转化为其他癌症（如尤文氏肉瘤、横纹肌肉瘤和神经母细胞瘤），还可以转化为我们必须消除功能不正常的蛋白质的疾病。”

参考文献：“肝癌多组学揭示多种蛋白激酶 A 破坏会聚产生纤维板层肝细胞癌”，作者：David Requena、Jack A. Medico、Luis F. Soto-Ugaldi、Mahsa Shirani、James A. Saltsman III、Michael S. Torbenson、Philip Coffino 和 Sanford M. Simon，2024 年 12 月 30 日，《自然通讯》。DOI：10.1038/s41467-024-55238-2

来源：康嘉年華