摘要：近些年，从大量的队列研究到一个个的真实临床案例，MRD检测（也就是微小残留病灶）显示了其在肿瘤治疗管理中的价值。国内外也有多项临床研究都证实了MRD状态与实体瘤复发风险相关，可用于实体瘤患者的预后评估和个体化治疗决策指导。虽然MRD检测具有上述的很多潜在优势，

近些年，从大量的队列研究到一个个的真实临床案例，MRD检测（也就是微小残留病灶）显示了其在肿瘤治疗管理中的价值。国内外也有多项临床研究都证实了MRD状态与实体瘤复发风险相关，可用于实体瘤患者的预后评估和个体化治疗决策指导。虽然MRD检测具有上述的很多潜在优势，但作为一项新兴技术现阶段也仍然存在着敏感性有限、缺乏阈值标准、检测成本过高等一些局限性。

我们与癌共舞平台联合张嘉涛博士共同开展了MRD同行计划，为病友们以定期直播的形式科普MRD相关知识，解答大家对MRD的疑惑。在这篇文章中，小爱提炼了张嘉涛博士于2024年12月15日在与癌共舞论坛直播中的重点内容，MRD基础知识及部分案例分享，希望增加大家对MRD的了解。

1

MRD基础知识

1

MRD检测是什么

简单来说，就是通过抽血去评估我们有没有复发的风险，你可以理解为MRD 就是想达到这样的目的。对医生来说对 MRD的期望其实是远远比患者或者是家属对它的期望要高得多的，因为医生一直在寻找一个标志物，通过这个标志物能够告诉我们，患者做了手术之后，它有没有残留？有残留才做辅助治疗，没有残留就不做辅助治疗了。

其实我们医生做了很多年的研究，都是在寻找这个所谓的标志物。以前我们靠的可能就是一个影像学，定期三个月复查CT ，但这个CT复查其实存在一定滞后性。也就是说可能你出现了病灶，而且明确这个病灶很肯定是复发的，才知道病人可能复发了。MRD 检测就是最近五年出现的唯一一个可以靠得上，有点接近我们理想化标志物的一个检测。

MRD 这个技术难点在哪里？为什么以前没有？以前是一个单通量的，例如说 EGFR突变的患者，可能只能在血液当中去找 EGFR突变这个单点。不够高通量，后面 NGS 的出现，我们就可以同时并行检测好几十个位点，甚至是上百个位点。NGS也应用在液体活检，但是以前它做不到 MRD，是因为 NGS基因检测，它的目的是测肿瘤的驱动基因突变，它没办法同时做到很高深度，因为你一旦测的很深，就会出现很多检测过程中所带来的误差。

例如说原来我们知道 DNA 的序列ATCG，那我在做 ATCG如果我测的很深，我就要扩增，扩增的过程中就会出现错误。这个错误以前我们没有技术去帮我们判断，这是测序带来的错误，还是背景噪音，还是说我们人体本身就会有很多突变，但是跟肿瘤没关系的。那么这些东西要跟真正肿瘤来源的突变要鉴别开来，以前没有这样的技术，也是得益于首先是 NGS 的出现。

第二是我们对人体内一些背景噪音，一个克隆造血等等认识得越来越清，形成在高深度测试的情况下，可以准确知道这个突变它是肿瘤来源的，这样才能够达到 MRD 的水平，这就是MRD检测的一个难点。所以MRD检测跟我们以往的ctDNA 检测就不一样，我们一定要小心，很多市面上所谓的能够做 MRD，但实际上没有任何的数据，只是拿以前的ctDNA检测的数据套用在 MRD 的概念中就显得很新，这样的话销路就更好。但是对于MRD来说，检测深度至少要达到万分之二的水平以下，我们才叫做 MRD ，与ctDNA是有本质上的区别。

2

做MRD检测有哪些临床价值

就检测结果来说有两群患者，一群是阳性的患者，一群是阴性的患者。如果这两条生存曲线分的越开，证明这两个患者群体的结局是很不一样的，像这些曲线阳性患者很快从100%就往下掉，甚至掉到生存框的底部。

就证明这一群患者可能绝大多数都已经复发了，那另外一群 MRD 阴性的患者曲线是平的或者是降的很低，甚至是不降，就代表这一群患者的预后很好，基本没有复发。所以 MRD首先带来一个愈后的分层，也就 MRD 阳性患者的愈后就比阴性要差。

第二个MRD 能带来什么？如果出现了 MRD 阳性，就是说在血液的DNA片段里面已经准确的找到肿瘤相关的 DNA 片段，那就证明这个患者体内肯定有肿瘤残留。如果我们不干预，它就会复发，这也是 MRD 阳性一个最重要的问题。另外MRD 阴性，尤其是一直保持阴性，就会导致一个很好的结局，甚至不复发，也就我们所说的自愈。当然这是一个比较理想的东西，我们知道 MRD 现在还有很多的缺点，我们后面会慢慢谈到。

在这个研究数据里面，最重要的就是阳性和阴性的区别，阳性就肯定会复发。阴性、一直阴性、动态的阴性它可能就不复发。除此以外我们也看到如果一个患者做了手术后， MRD阳性跟MRD阴性做辅助治疗的差别，MRD阴性患者似乎做不做辅助治疗没有差别，甚至说如果MRD阴性你又强行的做化疗，做过多治疗，患者生存反而差一点。

反过头来说，如果MRD是阳性的，做这个辅助治疗才会比不做辅助治疗要好。当然这是一个小组的分析，但起码告诉我们，MRD是可以预测我们巩固治疗疗效的。可以使得部分病人可能不需要接受过多的辅助治疗。同样，除了术后我们在放化疗后，也有这样的认识，如果局部晚期做了放化疗，按照标准可能后续还要接受一年的巩固免疫治疗。但其实从这些数据我们可以看到，如果放化疗后检测MRD阳性，那这时候确实需要继续接受免疫治疗，因为获益是比较明显的。但如果MRD是阴性的话，似乎就没有太大的必要。

指导晚期肺癌 “药物假期”

晚期患者现在有效的治疗方法有很多，例如靶向治疗，免疫治疗，很多患者可能效果很好，好到什么地步呢？影像学没有病灶了，我们叫做CR，完全缓解的状态，或者是残留了一点点病灶，我给你手术切掉，或者做放疗把它放掉，同样达到全身上下没有病灶，那我们就通过肿瘤标志物 CEA 还有MRD的检测，在影像学没有的时候，我们把你的靶向药给停下来，这就是我们所说的药物假期的研究。我们想通过MRD的检测，能不能进一步去指导这些患者的治疗。

从这个研究当中我们看到，其实并不是每个患者都适合停药。有四分之一的患者一停药就会出问题，但是，重新用药是百分之百有效的，还有四分之一的人群是可以一直停药的，停药之后不会出现疾病进展，也没有重新冒出病灶。还有一些患者，可能停药一段时间之后，他CEA或者 MRD 阳性了，那再吃药又转阴了，那又停药，这样反复的一个多轮用药。所以这是国内首创，甚至是国际上首创。

使用这个检测技术手段去帮助我们指导哪些患者是不用过度用药，哪些患者是需要持续用药的，这个模式叫做药物假期模式。

目前MRD有很多临床应用场景，绝大多数是集中在根治性手术后，术后患者的预后风险分层，是预后好还是不好，如果MRD一直阴性，那就是一个潜在治愈。例如有一些患者，因为药物的毒副作用没办法耐受时，可以通过MRD阴性结果告诉他，其实可以安全的停药，如果实在耐受不了或者是正在用药的过程中还是出现阳性，那么这时候我们可能需要升级治疗。如果真的提前发现复发，理论上来说是可以获得更好的疗效。

3

MRD检测怎么做？

MRD检测目的很重要的，很多患者会来咨询我切下来的肿瘤是原位腺癌或微浸润或者是磨玻璃结节这些比较早期的肿瘤，这些患者的愈后是很好的，本身就不需要过多干预，定期复查CT就可以，没有必要去使用MRD。

第二种情况是局部晚期，分期比较晚，手术发现有很多淋巴结转移，这时如果有适合的靶向药物，我也推荐你就持续用药，按照标准治疗去做就好，因为你的复发风险比其他人会偏高一点，做不做MRD也没改变你现在治疗决策。所以也没有必要去做。

那有什么时候去做呢，我认为是对于一些学术上有争议，例如你术后的治疗方案，问了好几个医生，回答都不一样，这就说明你是临床上有争议的病例，这时候我觉得你做 MRD 才会有比较有价值。

如何选择可靠的 MRD 产品，MRD本身是有它的技术门槛，我们可以通过一些靠谱的自媒体去了解哪些MRD检测是有数据支持的，国内或者国外有多少的样本量，告诉我们它可以做到很好的提前发现复发的问题，那这个 MRD 产品才是比较可靠，并不是说医生推荐或者公司推荐就盲目的选择。

MRD检测最好有组织匹配去做，灵敏度高，而且要做的话最好不要做一次就算了。MRD 检测阳性的患者也会选择一个月或者是三个月后再复查一下，尤其是如果单次MRD检测是阴性，可能预后是好一点，但是并不代表后面不会复发，还是要进行动态的检测。

我跟大家分享一下今年我去美国开世界肺癌大会，刚好遇到美国做 MRD 领域的大牛Max ，他是在斯坦福大学做放疗的。我就问他，如果一开始检测是阴性，每三个月监测到一年的时候转阳了，这时候你怎么看待？

如果说这些患者从一开始术后，六周之内就开始做化疗，还是说MRD转阳之后再做化疗，你觉得这两组人群有没有区别？他回答的很干脆，他觉得是一样的。尤其对于靶向或者化疗来说，因为MRD检测可能会提前中位三到六个月发现疾病复发，这时候如果检测到转阳再做治疗，从患者的OS或整体结局来说，并没有太大的一个差别。当然这只是他个人的观点，这个问题也需要我们更加大样本量的探索分析，才可能得出这样一个答案。

4

MRD检测结果如何解读？

我们通过两个病例来分析如何解读MRD结果，一份MRD检测报告，家属第一眼就要看到这个报告是阴性还是阳性。如果是阴性，我们暂时就可以放松，我的预后是相对好的，按照规范时间下一次继续监测就好；但如果碰到了阳性，需要找到你的专科医生，或者找到我来咨询这个阳性，需不需要再次一到三个月复核一下？还是说这时候可能要升级治疗，改变治疗决策，这是很重要的。

我们首先看第一个案例。这个患者是我一个网络咨询的患者，他是在2022年11月底做的手术，从当时手术组织中找到了EGFR19缺失突变，15.4%的组织丰度，同时还有TP53和 MITF 这两个基因突变。他术后连续两次的MRD检测都是阴性的，术后分期不高，是1A二期，所以我推荐的是继续观察。

他来找到我问诊的这个节点，就是他出现了 TP53的0.02%的丰度。我详细的询问他整个过程，他说那一段时间他感染了新冠。而且这个TP53的丰度是比较低的，不足0.1%，是0.02%。第三点他没有出现肿瘤的驱动基因突变，所以我给他的建议是，相隔一到两个月的时候再复查一下，我们再来决定，如果说还是阳性，我可能就会推荐他吃靶向药。到后面连续三次检测他就转阴了。

最近他又过来问我，因为他又出现了TP53突变，问我怎么看？我告诉他这两次的MRD阳性，没有出现别的基因突变，就是TP53，这是一点；第二点TP53的丰度没有任何的变化。都是0.02%很低的一个水平，很稳定的一个水平，我倾向于TP53不一定跟你的肿瘤有关系，有可能是一些克隆性的造血或者是背景噪音。

针对他这个报告我也去跟检测厂家的解读组进一步沟通，他们也觉得这个TP53虽然在肿瘤组织当中检测到，在血液当中也检测到，但是这两次的阳性确实比较奇怪。如果说当时第一次阳性确实存在残留，那么经过一年的时间理论上来说，要么出现了影像学复发，要么丰度会进一步的升高，或者出现多个基因的突变，但是他没有。所以这个案例我拿出来就是想提醒各位患者，如果你出现了 MRD 阳性，一定要找医生来进一步判断需不需要干预。

第二个案例同样也是一个一期的EGFR突变，但它是 L858R 突变，同时还有很多伴随基因突变。整个突变情况比上面一个患者要复杂的多。他第一次检测大概术后半年左右的时间，检测出来就是阳性，过来找到我，我看到他这个阳性，我认为这个突变应该是真阳性。有以下几个原因，一个是包含 EGFR 在内的三个基因 EGFR，TP53，还有 OR11G2这三个基因都是阳性，跟肿瘤相关的这几个基因都占了。

第二是因为它的丰度不低，基本上都在0.1%以上，所以我就建议他进行靶向治疗。很有意思的是，这位患者大概吃了三个月左右的时间进行复查。一般来说，靶向治疗之后，应该会完全清零，也就变成阴性，但是他并没有。他的其他驱动基因转阴了，但是TP53没有，但是这个TP53跟上一次比有明显的丰度下降，从0.3%到0.01%。

这个病例之所以特别就是因为他表达出了明显的治疗过程。有时候我会考虑上一次检测结果会不会有问题，有没有可能我不用药，也会痊愈。但是这个患者就很明确的让我体会到他吃靶向药的效果，他有部分清零了，剩下没清零的丰度都已经下降。所以我让他继续吃三个月再复查，再复查就变得很明显，变成全部转阴的一个状态，这是一个比较经典的案例。

2

共性问题答疑

问

对于术后3A期的肺腺癌，做MRD监测有意义吗?如果做的话，几个月做一次?或者什么时间节点适合做?

答

这个问题提的很好，因为刚刚我们一直都说一些相对比较早期的1a二期、1a三期有高危因素这些相对有争议的东西，我们加做个MRD，但是对于三期患者我们就会比较谨慎，如果因为病人MRD 阴性建议不做治疗，但是病人出现复发我觉得这是很大的一个问题。这些三期患者中有一些特殊的，是可以考虑在临床实践中做MRD。但是在实践过程中，我确实会比较少去推荐三期患者做 MRD，尤其是根据 MRD结果指导治疗，对三期患者，我们真的是需要慎重又慎重。

如果真的要做，你就要了解你的目的。例如说这个患者是3a期，你的目的是监测一下疾病是否复发，有一个预后的提示作用，如果你的目的是这样，我觉得肯定是可以的，无论一期，二期，三期都可以达到这样的目的。但是如果说你期望通过MRD阴性结果不做治疗。那并没有前瞻性的证据去证实，去指导三期患者不做治疗，所以从目的出发，它是有意义的，可以提前发现耐药或者是进展。但是它不一定能改变你现在的临床决策。如果要做的话我是建议从术后一个月开始，每三个月做一次，直到术后18个月或者是术后两年。但是如果你的目的是希望通过MRD很准确的告诉你，你不会复发，你可以停药，那他现在做不到的。

问

手术后，无常规基因突变，是否可以做MRD检测?

答

这个问题问到MRD检测是不是倾向于有驱动基因突变的患者，对于MRD 检测来说，从血浆这么多的DNA片段当中要找到肿瘤相关的片段，我不管它是 EGFR 还是非 EGFR ，或者它是驱动还是非驱动，只要我分析的过程中认为它是肿瘤来源的，它是肿瘤特异的就可以了。所以即使你没有常规基因突变，我们检测肿瘤组织，发现了这个肿瘤组织跟我们正常组织存在有差别的基因，它同样可以追踪这些基因，来发现有没有肿瘤残留，是可以做到的。

问

请问MRD的准确率有多高，提前预测复发时，相比影像CT，MRD一定会先发现么，有没有可能MRD一直阴性，但是CT已经发现复发了？

答

当然是有可能的，这也是很多病人或者家属在进行 MRD 检测的一个忧虑。其实这个问题也是我们医生一直想找的一个完美的标志物，它能够百分之百预测。但其实我们知道医学上的东西没有百分之百，包括我们医生也会对检测公司或者他们所做的产品做出很多苛刻的要求。

你说的这种情况MRD阴性病情复发是有的，从我们的研究数据就已经看到了，根据现在的数据，一直保持阴性不复发的患者大概是93%点多，也就是有7%的患者。100个可能有7个患者会出现复发，而且这些复发的患者绝大多数是单纯脑转移的患者，我在外周血是捕捉不到这些脑部的信息，所以会出现这种情况。

对于是否使用MRD来说，这是个比例上的问题，以前我们肺癌术后的化疗有效率是5%。也就100个人只有5个人，可以从复发变成不复发，但是术后化疗，我们用了20年。20年来只要达到1b期或二期以上的患者，我们都为了这5%的有效率给所有的患者都上了化疗。那真的是没有办法，因为从数据上来说，它确实有统计学获益，虽然获益很少很少，但是我们从循证医学角度就必须要上。

所以我们对于 MRD 这个产品其实也要客观看待它，没有一个检测是完美的。我们希望它越来越优化，即使它现在已经达到93％了，我希望它还是达到95％，96％，97％，我们希望有个完美的检测。但是真的从统计学的角度来说，如果你术后MRD已经是阴性，你现在去做化疗跟不化疗对比，化疗本来有效率就低，我想 MRD阴性是可以把这5%的差异给抹平的。从循证医学来说就是讲证据，讲统计学。但是从患者的角度来说，我也必须告诉你存在这样的情况，我们要综合来用好这个工具。

问

MRD定期血液检测，一直阴性。假如后面另有其他的基因变异或第二原发，这样检测还能准确吗？

答

以现在的技术来说，有一些定制化的使用你一开始的肿瘤手术标本去测。假设这个肿瘤有六个基因突变，那在后续就追踪这六个基因，因为我针对的就是前面手术的这个肿瘤会不会复发，如果说是这样一个思路检测，第二原发其实是很难捕捉得到的。

因为我当时的检测目的就是监测前面那个会不会复发，而并不是说要预防，可能会出现第二原发。例如有些肿瘤，我们知道它是一直在演变，我在吃靶向药，到我复发的时候，可能会新出现一些基因突变。但是这些基因突变是源于原始的基因突变的情况下，是可以识别出来的。

例如说我们人脸，我眼睛，鼻子，耳朵都测到了，即使我后面长多了一个痣，我还是可以把这个人给认出来，就是这个意思。所以对于第二原发来说是不行的，因为我们的目的就不是监测第二原发。

问

请问术前MRD对于寻找手术机会有参考价值吗？

答

这个问题问的很广。不知道是早中期的，还是晚期转移治疗后的寡残留的这种状态。我现在跟北大人民医院合作的一项研究。我们发现这个术前血的 MRD 是很有预后的一个提示作用的，如果术前能够做一次MRD的话，对于预后的分层是挺有作用的。

问

其实在任何时间点检测，它都可以捕捉得到有没有肿瘤残留，也就是都有预后价值，但是要不要改变你的治疗决策，可能还是要进一步了解病史。你是什么分期？有没有什么基因突变等等这些东西。

做MRD一般建议术后一个月再开始，因为太早可能会有一些炎症的干扰或者手术创伤，但是到了后面，其实在哪个时间点检测都有评估预后的价值，也就是说它都有预后分层的作用，阴性好一点，阳性就肯定很差，主要是这个价值。

来源：弘文教育