摘要：过量脂肪酸可诱发内质网应激，进而导致脂毒性，这一过程在代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）的发病机制中起关键作用。最新研究发现，内质网自噬是维持内质网应激状态下内质网稳态的重要过程。然而，目前关于脂毒性条件下内质网自噬的认知仍十分有限，其分子机制尚未阐明。

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过量脂肪酸可诱发内质网应激，进而导致脂毒性，这一过程在代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）的发病机制中起关键作用。最新研究发现，内质网自噬是维持内质网应激状态下内质网稳态的重要过程。然而，目前关于脂毒性条件下内质网自噬的认知仍十分有限，其分子机制尚未阐明。

2025年5月28日，中国医学科学院北京协和医学院药用植物研究所闫明珠独立通讯在Autophagy（IF=14.6）在线发表题为“RETREG1-mediated reticulophagy is activated by an ATF4-CEBPG/C/EBPγ heterodimer and confers protection against lipotoxicity”的研究论文。该研究证实，棕榈酸诱导的轻度短期脂毒性在体外实验中可激活由选择性受体RETREG1介导的内质网自噬。

在HepG2细胞和原代肝细胞中敲低RETREG1会加剧棕榈酸诱导的细胞损伤和死亡。通过证实ATF4和CEBPG/C/EBPγ对RETREG1转录上调的不可或缺性，作者发现ATF4可与CEBPG形成异源二聚体，并鉴定了二者在RETREG1基因启动子和增强子区域的结合位点。在急性肝脂毒性小鼠模型中，RETREG1介导的内质网自噬被激活并发挥肝脏保护作用，表现为retreg1基因敲除小鼠较野生型小鼠出现更严重的肝损伤。相反，在高脂饮食诱导的MASLD小鼠模型中，由于ATF4和CEBPG表达抑制导致的Retreg1基因表达下降，内质网自噬的启动存在缺陷。本研究揭示了ATF4与CEBPG共同调控的RETREG1介导内质网自噬在应对脂毒性中的重要作用，提示激活内质网自噬可能成为治疗MASLD的潜在策略。

代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD，原名非酒精性脂肪性肝病）的发病机制源于外部脂肪酸内流增加和肝脏内源性脂肪生成增强导致的脂质过度积累。该疾病已成为全球最普遍的慢性肝病，患病率约32.4%且持续上升。MASLD的疾病谱涵盖单纯性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎，部分病例可最终进展为肝硬化甚至肝细胞癌。其发生发展与遗传、表观遗传及环境因素（如营养状态、环境毒物、微生物组）密切相关，这些因素的复杂相互作用使得MASLD的发病机制尚未完全阐明，从而限制了靶向药物的开发。

研究表明，选择性巨自噬/自噬（如脂噬和线粒体自噬）在脂毒性作用下发生功能障碍，并参与MASLD的发病过程。内质网自噬（reticulophagy）作为另一种选择性自噬，是通过选择性标记、包裹并降解内质网（ER）亚结构域及异常腔蛋白的进化保守过程。该过程在细胞遭遇营养匮乏时激活，通过回收必需分子维持细胞存活并获取能量。最新研究还发现，除未折叠蛋白反应（UPR）和ER相关蛋白降解这两条维持ER稳态的主要途径外，内质网自噬还参与ER重构及不溶性蛋白清除以缓解ER应激。ER应激的强度与持续时间，以及这些应激反应间的相互作用，是决定细胞走向适应性或病理性结局的关键因素。虽然作者在对乙酰氨基酚诱导的急性肝损伤中观察到内质网自噬的激活，但鉴于MASLD是由多阶段构成的慢性疾病，这种选择性自噬可能受脂毒性持续时间的影响而呈现复杂变化。

模式机理图（图片源自Autophagy）

内质网自噬由含有LC3/GABARAP相互作用基序的受体单独或协同激活驱动。目前已在哺乳动物中发现6种ER驻留蛋白作为内质网自噬受体：RETREG1/FAM134B（内质网自噬调节因子1）、CCPG1（细胞周期进程蛋白1）、SEC62（核转位蛋白SEC62）、RTN3（网状蛋白-3）、TEX264（睾丸高表达蛋白264）和ATL3（atlastin GTP酶3），这些受体与多种人类疾病相关。UPR通路可通过转录激活内质网自噬受体来增强ER应激抵抗能力，例如外分泌胰腺中CCPG1基因经UPR诱导后可减少ER腔蛋白聚集。然而洛哌丁胺通过ATF4（激活转录因子4）转录上调RETREG1和TEX264诱导自噬性细胞死亡，且过度RETREG1介导的内质网自噬会促进感觉神经元和HeLa细胞死亡。值得注意的是，MASLD中的脂毒性可诱发慢性ER应激并推动疾病进展，而针对ER应激及其继发UPR通路激活的药理或遗传学干预可阻止小鼠MASLD发生。但内质网自噬是否在MASLD中被激活及其分子机制，以及与脂毒性的病理生理学关联仍属未知。

本研究首次明确证实：在体外实验中，主要由RETREG1-2（RETREG1的N端截短亚型）介导的内质网自噬被激活，并对抵抗脂毒性具有重要作用。细胞生化与染色质免疫共沉淀（ChIP）实验表明，RETREG1-2的上调依赖于ATF4和CEBPG/C/EBPγ（CCAAT/增强子结合蛋白γ）的共同存在。关键机制在于这两个转录因子形成异源二聚体后结合于RETREG1的启动子和增强子序列，从而产生RETREG1转录变体2（RETREG1-2）。值得注意的是，内质网自噬在小鼠急性脂毒性损伤中被激活以减轻损害，但在MASLD诱导的长期慢性脂毒性环境下受到抑制，提示调控内质网自噬可能成为MASLD治疗的潜在策略。

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来源：临床肝胆病杂志一点号