摘要：根据国际癌症研究机构（international agency for research on cancer，IARC）发布的GLOBOCAN 2022全球癌症统计报告显示，全球新发癌症病例已突破2 000万例（约占全球总死亡人数的1/6），平均每3秒就会出现

根据国际癌症研究机构（international agency for research on cancer，IARC）发布的GLOBOCAN 2022全球癌症统计报告显示，全球新发癌症病例已突破2 000万例（约占全球总死亡人数的1/6），平均每3秒就会出现1例因癌症导致的死亡病例[1]。癌症的发生与基因突变、表观遗传学改变（如DNA异常甲基化、组蛋白修饰紊乱）、慢性炎症及代谢重编程等病理过程密切相关，其核心特征是细胞生长与分化失控，最终形成恶性肿瘤[2]。作为全球第二大死亡诱因，恶性肿瘤的发病率正在持续攀升，且死亡率居高不下，值得注意的是，我国恶性肿瘤患者的五年总体生存率显著低于发达国家平均水平，已成为亟待解决的重大公共卫生挑战[3]。癌症常用的治疗方法包括手术治疗、放疗、化疗、靶向治疗、免疫治疗等，但这些方式均存在一定的不足之处，如放疗、化疗对患者身体伤害较大，靶向治疗药物易产生耐药性等，这些问题提示我们，探索新的有效治疗方式迫在眉睫。

中医药作为中华文明传承的知识体系与文化遗产，其诊疗实践可追溯至《黄帝内经》成书时期（约公元前2世纪），在中医“扶正固本”理念的支持下，中药复方及单体成分通过多靶点调控、减毒增效等机制，在肿瘤综合治疗中展现出独特优势[4]。许多证据表明，中药及其天然产物在世界范围内被用于人类健康问题的管理，如癌症、糖尿病、心血管疾病和神经退行性疾病等[5-6]。同时，药理学研究证实中药中的小分子化合物，如白藜芦醇、黄芩素、青蒿素、吴茱萸碱等，为其发挥抗肿瘤作用的主要活性成分，具有明确的抗肿瘤药效物质基础[7-9]。因此，近年来越来越多的研究学者对中药来源的小分子化合物的抗肿瘤作用机制进行研究，以期寻求新的治疗方案。

1 吴茱萸碱

吴茱萸Tetradium ruticarpum (A. Juss.) T. G. Hartley来源于芸香科植物吴茱萸、石虎或疏毛吴茱萸的干燥近成熟果实，始载于《神农本草经》，具有散寒止痛，降逆止呕、助阳止泻之功效，在《本草纲目》进一步描述其具有“散寒温经，破癥瘕积聚”之效[10]。在中医理论中，吴茱萸性味辛、苦、热，归肝、脾、胃、肾经，其中“癥瘕积聚”即为古代中医对肿瘤的描述，提示吴茱萸在古代就能被运用于治疗肿瘤的潜力[11]。因此近年来，许多用于治疗肿瘤的中医方剂使用吴茱萸作为主要成分，这些方剂借助吴茱萸的特性，在肿瘤治疗中发挥着重要作用。元代《丹溪心法》中记载的中医名方左金丸为黄连、吴茱萸2种中药按6∶1的比例配伍而得，具有清肝泻火、降逆止呕之效，目前被广泛应用于抗肿瘤治疗领域，对胃癌、肝癌等多种癌症均有较好的治疗作用[12]。东汉《伤寒论》中记载的吴茱萸汤由吴茱萸、生姜、人参、大枣4味药组成，具有温中补虚、降逆止呕之效，现代研究发现其与姜半夏及白术配伍可有效治疗晚期胃癌呕吐[13]。

吴茱萸中的化学成分涵盖生物碱类、萜类和挥发油类等，其中生物碱类成分是其发挥抗肿瘤作用的主要活性成分[14]。生物碱类成分在植物、真菌、动物体内均广泛存在，其结构多样，多以杂环形式存在，是天然药物抗肿瘤研究的重要来源之一。吴茱萸中活性较强的生物碱类成分包括以吴茱萸碱为代表的吲哚类生物碱和以吴茱萸新碱为代表的喹诺酮类生物碱，其中，吴茱萸碱为其发挥抗肿瘤作用的主要生物碱成分之一[15]。吴茱萸碱不仅对多种肿瘤细胞均有抑制作用，显示出较强的抗肿瘤活性，同时具有抗炎、抗菌、止呕止痛、降压等多种药理学活性，对心血管系统、消化系统和神经系统也有一定的保护作用，具有较强的研究价值。

如图1所示，吴茱萸碱的分子式为C₁₉H₁₇N₃O，相对分子质量为303.36，其结构可分为A、B、C、D、E 5个环，其中喹唑啉环和吲哚环结合的含氮杂环化合物是发挥其抗肿瘤功效的核心组成部分[16]。吴茱萸碱因结构特性存在明显的药动学缺陷，如水溶性差、生物利用度低、光敏感性和酸性条件下易水解等。为了提高吴茱萸碱的抗肿瘤效果，研究人员正致力于通过结构修饰等手段来改善这些性质，以提高吴茱萸碱的抗肿瘤疗效。

2 吴茱萸碱发挥抗肿瘤活性的作用机制

近年药理学研究揭示，吴茱萸碱在多种肿瘤中具有良好的抗肿瘤潜力，提示其可以作为抗肿瘤治疗的候选药物或者辅助药物。因此，探究吴茱萸碱抗肿瘤药理作用及其分子作用机制对开发新的临床用药及临床治疗方案具有深远意义，本文针对其抗肿瘤活性及机制展开综述，吴茱萸碱通过调控凋亡、自噬、铁死亡、细胞周期阻滞等发挥抗肿瘤活性机制图见图2。

通过对文献的查阅发现，吴茱萸碱具有诱导肿瘤细胞发生凋亡、自噬、铁死亡等死亡形式抑制肿瘤细胞的恶性行为，还可以通过诱导细胞周期阻滞、调控有氧糖酵解、调节肿瘤免疫微环境、诱导DNA损伤、抑制血管生成等途径发挥抗肿瘤作用。

2.1 诱导细胞凋亡

凋亡是一种细胞程序性死亡，是一种由基因控制的、有序的细胞死亡过程，对维持生物体的稳态和健康至关重要[17]。细胞凋亡是一个主动过程，它涉及一系列基因的激活、表达以及调控，如凋亡相关蛋白Caspase酶家族、B淋巴细胞瘤-2（B-cell lymphoma 2，Bcl-2）家族、肿瘤抑制蛋白53（tumer protein 53，p53）等[18]。许多学者致力于探明细胞凋亡的具体分子机制，寻找细胞凋亡的调控因素，以期开发癌症治疗新靶点。

通常来说，凋亡可大致分为2条核心调控途径：内源性途径和外源性途径，分别响应细胞内、外凋亡信号，通过不同分子机制协同调控细胞命运。

2.1.1 内源性凋亡途径 内源性凋亡途径又称为线粒体途径，主要特征为细胞受到细胞内应激信号激活后，线粒体膜电位破坏，进而释放细胞色素c，激活Caspase级联反应（Caspase-9激活下游Caspase-3/Caspase-7），调控Bcl-2家族表达[19]。例如，Gao等[20]发现吴茱萸碱通过氢键与Caspase-3和Caspase-9直接结合，诱发肝癌细胞HepG2凋亡；郭星娴[21]发现吴茱萸碱通过含核苷酸结合寡聚化结构域 1（nucleotide oligomerization domain 1，NOD1）通路抑制丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）、Bcl-2表达，促进Bcl-2相关X蛋白（Bcl-2-associated X protein，Bax）和p53表达，来诱导肝癌细胞HepG2和SMMC-7721发生凋亡；Yun等[22]发现吴茱萸碱通过诱导线粒体功能障碍介导肝癌Hep3B和Huh-7细胞凋亡。唐小雨[23]发现在抑瘤素M（oncostatin-M，OSM）介导的子宫内膜癌细胞（Lshikawa及HEC-1A）中，吴茱萸碱能够上调Bax的mRNA水平，同时抑制Bcl-2和丝氨酸/苏氨酸激酶1（serine/threonine kinases 1，AKT1）的mRNA水平，这些分子层面的调控作用显示吴茱萸碱具有抵抗由OSM介导的子宫内膜癌发展进程的作用。肾母细胞瘤是婴幼儿阶段最常见的恶性肿瘤之一，郑鹤[24]发现吴茱萸碱可以使增殖相关标志物Ki-67（antigen Kiel 67）表达下调，凋亡相关蛋白Caspase-3及Caspase-9表达上调，进而抑制肾母细胞瘤SK-NEP-1的增殖并促进其发生凋亡。此外，在结直肠癌SW480、HCT116、HT29细胞和胃癌SGC-7901细胞中，吴茱萸碱可激活磷脂酰肌醇3-激酶A（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，AKT）/p53凋亡信号通路，下调Bcl-2表达并上调Bax表达，从而诱导细胞凋亡[25-27]。类似的，吴茱萸碱可以通过活化Caspase-1、Caspase-9，增加Bax/Bcl-2比值来诱导肺癌NCI-H1299及A549细胞和胃癌SGC-7901及BGC-823细胞的凋亡[28-30]。

2.1.2 外源性凋亡途径 外源性凋亡途径又称为死亡受体途径，由细胞外死亡配体结合受体（death receptor 4，DR4）启动，死亡受体激活后会激活Caspase-8，最终激活Caspase-3诱发凋亡[19]。例如，Zhang等和魏丽娟[31-32]发现吴茱萸碱还可以通过下调pro-Caspase-3、pro-Caspase-8、pro-Caspase-9的表达，诱导结直肠癌细胞LoVo和卵巢癌细胞HO-8910PM发生Caspase依赖性细胞凋亡。同时，王心雨等[33]发现，吴茱萸碱通过下调叉头框蛋白3（Forkhead box protein 3，Foxp3）的表达，升高Caspase-3表达，从而促进甲状腺癌细胞TPC-1凋亡，抑制甲状腺癌发展进程。

2.1.3 双重凋亡途径 内源性凋亡和外源性凋亡并非独立存在，在许多情况下，二者会同时存在，共同诱导细胞凋亡。例如在食管鳞状细胞癌细胞EC1、Eca109和Kyse150中，Zhang等[34]发现吴茱萸碱通过上调cleaved Caspase-3、cleaved Caspase-8和cleaved Caspase-9的表达，激活Noxa（Phorbol-12-myristate-13-acetate-induced protein 1，即PMAIP1）依赖性内源性凋亡通路及DR4依赖性外源性凋亡通路。蒋杭遇[35]的研究表明，在食管鳞状细胞癌细胞TE-1和Kyse150中，吴茱萸碱诱导凋亡可能依赖于PI3K/AKT/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）信号通路。袁晓龙[36]证实，吴茱萸碱还可以通过上调凋亡诱导相关基因白细胞介素-1（interleukin-1，IL-1）、肿瘤坏死因子受体相关死亡结构域蛋白（tumor necrosis factor receptor-associated death domain，TRADD）、白介素-1受体相关激酶（interleukin-1 receptor-associated kinase，IRAK）的表达，下调凋亡抑制相关基因PI3K和蛋白激酶A（protein kinase A，PKA）的表达来诱导核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）通路介导的肾癌细胞Caki-1细胞自噬和线粒体凋亡。

综上所述，国内外的多项研究均证实，吴茱萸碱可以通过多种途径诱导肿瘤细胞凋亡：吴茱萸碱通过激活Caspase家族，增加Bax/Bcl-2比例，激活p53凋亡通路，诱导线粒体功能障碍，促进死亡配体结合受体，最终诱导细胞凋亡。

2.2 诱导细胞自噬

与凋亡类似，自噬也是一种细胞程序性死亡方式，其通常作为一种细胞自我防御机制，在肿瘤的发生发展中往往起到“双刃剑”的作用。自噬可在代谢应激条件下激活，满足快速增殖的肿瘤细胞对能量与代谢物的需求促进肿瘤细胞在肿瘤微环境营养缺乏的条件下存活，并对肿瘤微环境中的细胞毒性刺激作出反应，防止肿瘤细胞损伤；但自噬的过度激活又会导致不同于凋亡途径的自噬性细胞死亡[37-38]。自噬的“双刃剑”特性提示了2种抗癌策略：抑制自噬可增强传统疗法的效果，而激活自噬则可能诱导肿瘤细胞发生自噬依赖性死亡[39-40]。自噬过程受到不同自噬相关基因和通路的调控，包括自噬相关基因（autophagy-related gene，Atg）、自噬标志物微管相关蛋白1轻链3（microtubule-associated protein 1A/1B-light chain 3，LC3）、mTOR信号通路等[41-42]。

Tu等[43]发现，在Lewis肺癌细胞中，吴茱萸碱通过促进LC3从I型向II型转化及上调自噬基因Atgs表达，诱导保护性自噬以维持细胞稳态。Wang等[25]发现，吴茱萸碱可以通过增强LC3-II和苄氯素1(Beclin 1）的表达，激活结直肠癌细胞SW480发生自噬，起到抗结直肠癌的作用。同样，RASUL等[26]还证实，吴茱萸碱通过激活Beclin 1的表达，诱导胃癌细胞SGC-7901发生自噬。吕艳伟[39]还发现，吴茱萸碱可以通过激活AMPK/mTOR通路，上调其关键蛋白LC3-II表达，激活结直肠癌细胞HCT116自噬。

总之，现阶段的研究结果已证实吴茱萸碱可以通过促进LC3-I/LC3-II转化、激活mTOR通路等方式诱导自噬进而发挥抗肿瘤作用，而吴茱萸碱能否通过抑制自噬增强传统疗法的疗效仍需进一步研究。

2.3 诱导细胞铁死亡

近年来，随着多种新型细胞死亡机制的发现，代谢性细胞死亡逐渐成为突破肿瘤耐药瓶颈的研究热点。其中，铁死亡（Ferroptosis）作为一种新兴的代谢性细胞死亡的方式，在2012年被首次提出，其发生主要依赖于细胞内铁离子（Fe2+）浓度和活性氧（reactive oxygen species，ROS）含量的改变[44]。细胞受到刺激后导致细胞内铁代谢调节及脂质代谢调节紊乱，Fe2+浓度和脂质过氧化水平显著升高，破坏细胞内铁稳态平衡，最终引发铁死亡。生物信息学分析鉴定出主要的铁死亡调控因子，包括谷胱甘肽过氧化物酶4（glutathione peroxidase 4，GPX4）、溶质载体家族7成员11（solute carrier family 7 member 11，SLC7A11）、谷胱甘肽（glutathione，GSH）、丙二醛（malondialdehyde，MDA）等[45]。通过检测以上调节因子可间接证明细胞内发生铁死亡。

Gao等[20]证明，吴茱萸碱可以抑制清除超氧自由基的关键抗氧化酶（superoxide dismutase，SOD）的活性，升高细胞内脂质过氧化分解的主要产物MDA的含量，诱导肝癌细胞HepG2发生铁死亡。同时Hu等[46]的研究表明，吴茱萸碱可以提高ROS水平及抑制GPX4表达，诱导膀胱癌细胞TCCSUP发生铁死亡，表现出显著的抗癌活性。在前列腺癌细胞PC-3及DU145中，Yu等[47]发现，吴茱萸碱不仅可以明显抑制GPX4表达，促进细胞内ROS、Fe2+水平升高和脂质液滴积累，同时还能促进线粒体膜电位损伤，诱导细胞发生铁死亡。在胃癌细胞BGC-823中，Liu等[48]还发现，吴茱萸碱可以通过瞬时受体电位香草醛亚家族1（transient receptor potential vanilloid 1，TRPV1）/Ca2+途径诱导ROS依赖性细胞毒性，提示吴茱萸碱在胃癌中同样可能通过诱导铁死亡发挥抗肿瘤作用。

综上，吴茱萸碱可以通过抑制GPX4表达、增加ROS生成等途径诱导铁死亡，发挥其抗癌作用。但关于吴茱萸碱通过铁死亡抗肿瘤的具体机制的研究还不够透彻，这还需要进一步深入探究。

2.4 抑制细胞周期

细胞周期阻滞作为抑制肿瘤恶性进展的重要策略，其与细胞程序性死亡在抗肿瘤领域中都发挥重要作用。细胞周期是指细胞从一次分裂结束到下一次分裂结束所经历的全过程，通常将其分为2个阶段：间期（interphase）与分裂期（mitotic phase，M期），其中间期又可以进一步细分为G1期、S期和G2期。周期蛋白依赖性激酶（cyclin-dependent kinases，CDK）、细胞周期蛋白Cyclin家族、周期抑制蛋白p53、细胞分裂周期因子（cell division cycle，Cdc）是细胞周期改变的关键调节因子[49-52]。肿瘤的发生发展与细胞周期调控密不可分，肿瘤细胞的恶性增殖意味着细胞周期调控机制的破坏，许多抗肿瘤研究都聚焦于调控肿瘤细胞周期的关键因子。

已发表的许多研究表明，吴茱萸碱可以在细胞周期的不同阶段发挥抑制作用。如Zheng等[27]和Zhang等[31]发现，吴茱萸碱可诱导结直肠癌LoVo、HCT116和HT29细胞阻滞在G1/S期。还有许多研究发现，吴茱萸碱可以促进Cdc2磷酸化和p53表达，降低Cyclin B1、Cyclin A、CDK2的表达，升高细胞分裂周期因子25C（cell division cycle 25C，Cdc25C）表达水平，将卵巢癌HO-8910PM细胞、胃癌SGC-7901和BGC-823细胞、肺癌NCI-H1299和A549细胞、肾癌Caki-1细胞、膀胱癌TCCSUP细胞阻滞在G2/M期[26, 28-29, 32, 36, 46]。Zhu等[53]还发现，瞬时吴茱萸碱处理（16 h）还可以通过增加Cyclin B1和Cyclin E的表达水平，抑制其有丝分裂及后续的有丝分裂滑脱，将胃癌SGC-7901细胞阻滞在G2/M期。Zhang等[34]还发现，在食管鳞状细胞癌中，吴茱萸碱可以增强Cyclin B1的表达，降低Wee1样蛋白激酶（Wee1-like protein kinase，Wee1）、p-Cdc2和Cdc25C的表达，通过p53/细胞周期依赖性蛋白激酶抑制因子1A（cyclin-dependent kinase inhibitor 1A，p21）信号通路诱导食管鳞状细胞癌细胞EC1、Eca109和Kyse150停滞于M期。

综上，通过调节Cyclin家族、Cdc、CDK等相关基因的表达，抑制其有丝分裂进程，吴茱萸碱能将细胞周期阻滞于G1/S期、G2/M期或M期，从而阻碍癌症的发展。

2.5 影响糖代谢

糖代谢作为生命活动的核心生物学特征，始终是肿瘤发生发展研究的关键科学命题。铁死亡相关的代谢重编程（包括脂质代谢及铁代谢）与糖代谢共同构成生物体基础代谢网络的关键组成模块。糖代谢是细胞通过分解葡萄糖获取能量和合成前体物质的核心生化过程，主要包括糖酵解、三羧酸循环（又称为TCA循环）和氧化磷酸化[54]。在肿瘤中，多种代谢途径发生重塑以适应其快速增殖的需求。有氧糖酵解是多种肿瘤的主要代谢变化之一，在正常细胞中，葡萄糖主要通过线粒体氧化磷酸化产生能量，仅在氧气供应不足时才进行有氧糖酵解；而在肿瘤细胞中，葡萄糖即使在氧气供应充足条件下，仍优先通过糖酵解快速生成三磷酸腺苷（adenosine 5'-triphosphate，ATP）并积累乳酸，这种独特的现象被称为Warburg效应[54-55]。

磷酸果糖激酶（phosphofructokinase 1，PFK1）为有氧糖酵解中的关键蛋白，PFK1的表达水平与细胞内ATP的浓度和需求密切相关。早在2015年，江燕妮[56]通过研究发现，吴茱萸碱抑制肝癌细胞HepG2中PFK1的表达水平，阻碍糖代谢相关通路的激活，抑制肿瘤的发生发展。李娜[57]发现，在肾母瘤细胞SK-NEP-1中，吴茱萸碱的处理浓度与葡萄糖消耗量和乳酸生成量呈负相关，且能显著降低PFK1和AKT的表达水平，证明吴茱萸碱可以通过AKT/PFK1轴抑制有氧糖酵解，抑制肿瘤细胞的增殖及迁移进程。除此之外，Wu等[58]的研究发现可通过靶向葡萄糖转运蛋白1设计一种吴茱萸碱-葡萄糖偶联物，该偶联物可以通过诱导细胞凋亡、影响糖代谢、阻滞细胞周期等多种方式抑制肿瘤生长，并且可以改善吴茱萸碱的体内生物利用度。这些发现提示，靶向肿瘤糖代谢重编程通过调控关键分子节点，有望成为干预肿瘤恶性进程的新型策略。

2.6 调节肿瘤免疫微环境

吴茱萸碱在直接诱导肿瘤细胞死亡、抑制细胞周期的同时，其可通过重塑肿瘤免疫微环境（tumor immune microenvironment，TIME），逆转免疫逃逸，激活系统性抗肿瘤免疫应答，协同发挥抗肿瘤作用。肿瘤免疫微环境是指肿瘤组织内及其周围由免疫细胞、信号分子及物理、化学因素共同构成的动态网络系统，其核心特征是免疫抑制与免疫激活的动态平衡，直接决定肿瘤的进展、转移和治疗反应[59]。

如图3所示，吴茱萸碱通过影响免疫检查点细胞程序性死亡-配体1（programmed cell death ligand 1，PD-L1）的表达和免疫效应细胞（如CD4+ T、CD8+ T细胞）的数量发挥抗肿瘤作用。Jiang等[60]发现，在非小细胞肺癌中，吴茱萸碱通过增加CD8+T细胞、抑制免疫检查点PD-L1的表达来抑制肿瘤细胞的生长。除此之外，江丽[61]发现在黑色素瘤细胞B16-F10中吴茱萸碱通过调控PI3K/AKT信号通路抑制PD-L1的表达，升高小鼠CD4+ T细胞和CD8+ T细胞数目，从而改善肿瘤免疫微环境，发挥抗肿瘤作用。

吴茱萸碱还可以抑制多种细胞因子的表达，如转化生长因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）、白细胞介素-10（interleukin-10，IL-10），进而抑制肿瘤的发生发展。Zhang等[62]对葡聚糖硫酸钠（dextran sulfate sodium salt，DSS）诱导的结直肠癌模型小鼠进行体内检测实验发现，吴茱萸碱可抑制NF-κB介导多种细胞因子，包括白细胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）、白细胞介素-2（interleukin-2，IL-2）、NF-κB、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、kappa B 抑制因子激酶（inhibitor of kappa B kinase，IKK）的水平，抑制细胞生存活力，以达到抗结直肠癌的作用。

2.7 其他

除了以上几种方式外，如图3所示，吴茱萸碱还可以通过其他途径在多种癌症中发挥其抗肿瘤作用。袁晓龙[36]的实验结果证明，吴茱萸碱能诱导细胞DNA损伤。如在肾癌Caki-1细胞中，吴茱萸碱可以诱导其发生DNA损伤。Yun等[22]的研究又发现，吴茱萸碱还可以通过降低肝细胞癌治疗的关键靶标之一的Yes相关蛋白（Yes-associated protein，YAP）的水平，通过YAP/Bcl-xL途径降低上皮-间质转化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）标志物的表达，发挥抗肿瘤的作用。早年Shi等[63]的研究发现，在肝癌细胞HepG2、SMMC-7721、H22中，吴茱萸碱可以抑制肿瘤细胞生长并降低β-连环蛋白（β-catenin）和血管内皮生长因子A（vascular endothelial growth factor A，VEGFa）的水平，此外β-catenin和VEGFa还能相互作用并进一步降低VEGFa表达，从而抑制肿瘤血管生成，起到协同抗肿瘤的作用。信号素3A（semaphorin 3A，Sema3A)与病理恶性肿瘤呈负相关，研究证明，在前列腺癌中Sema3A表达可以抑制VEGFa的表达，抑制血管生成[64]。Liu等[47]发现，吴茱萸碱在前列腺癌中通过限制组蛋白乳酸化和缺氧诱导因子1-α亚基（hypoxia-inducible factor 1-α，HIF1A）的表达，显著增加Sema3A表达，阻断乳酸诱导的血管生成，同时抑制PD-L1转录，进而抑制癌症细胞的生长和增殖。

3 吴茱萸碱联合用药价值的挖掘

综合现有研究成果表明，吴茱萸碱作为源自传统中药吴茱萸的天然活性成分，在抗肿瘤治疗领域展现出显著的临床应用潜力。同时研究发现，吴茱萸碱不仅能直接发挥抗肿瘤作用，还通过与化疗药物及新型靶向治疗药物的协同作用，这进一步为抗肿瘤药物研究提供了新策略。Panda等[65]通过临床前动物实验证明，吴茱萸碱可与多种药物（如顺铂）联用，在抗肿瘤治疗中能降低肿瘤细胞的化学抗性和放射抗性。崔娟[66]通过体内和体外实验发现，吴茱萸碱联合CDK1抑制剂（R03306）并序贯用药能增强对鼠结肠癌细胞CT26的杀伤作用，协同抑制肿瘤生长。陈慧等[67]和沈星星等[68]通过体外实验证明，吴茱萸碱与自噬抑制剂氯喹或索拉菲尼联合使用时，可以明显增加肝癌细胞HepG2中自噬小体的数量，促进细胞自噬，增加Bax/Bcl-2比例，诱导细胞凋亡，并能降低细胞内VEGFa的表达，抑制肿瘤血管生成，增强药物的抗肝癌效果。Wei等[69]发现，在人胰腺癌细胞系SW1990中，吴茱萸碱可直接或间接负调节PI3K/Akt通路，降低NF-κB的活化和NF-κB调节产物的表达，增强抗肿瘤药物吉西他滨对胰腺癌的治疗效果。同样，Guo等[70]也发现，在人舌鳞状细胞癌细胞系Tca8113和CAL-27中，吴茱萸碱与吉西他滨联用也可以通过抑制NF-κB活性抑制癌细胞，体内实验同样证明，二者联用可增加舌鳞状细胞癌细胞对吉西他滨的敏感性。

吴茱萸碱的协同抗癌作用不仅局限于以上化学药物，其与传统中药活性成分的配伍应用同样具有显著优势：Wang等[71]通过体外实验发现，吴茱萸碱与小檗碱联用能促进对肝癌细胞SMMC-7721凋亡的诱导能力；刘裕民等[72]发现，吴茱萸碱与去甲斑蝥素联合处理肝癌HepG2细胞可显著抑制细胞生长增殖，并促进细胞凋亡；同样，张元新等[73]发现，吴茱萸碱与紫杉醇协同处理能显著抑制胃癌SGC-7901细胞的生长，并且二者联合能激活Casapse-3、Casapse-8、Casapse-9，进而诱导癌症细胞凋亡；Han等[74]发现，在胶质细胞瘤细胞U-87MG中，吴茱萸碱和异葫芦素B联合使用可通过PI3K/AKT通路，增加Bax/Bcl-2比例，诱导细胞凋亡，抑制细胞活性，协同发挥抗肿瘤效果。

以上研究均证明，吴茱萸碱不仅自身具有一定的抗肿瘤效果，还可以通过与靶向治疗药物或天然活性成分联合治疗，协同增效，进一步增强抗肿瘤效果，并且为深入探讨不同联合用药方案的作用机制提供了研究基础。

4 结语与展望

吴茱萸碱作为一种来源于中药的小分子生物碱类成分，在抗肿瘤领域展现出了显著的潜力和效果。现在已有许多研究表明，吴茱萸碱在多种癌症的不同细胞系中均具有一定的抗肿瘤作用，但其作为中药抗肿瘤有效成分的具体分子机制还未完全探究明晰。因此，进一步探明吴茱萸碱作为新兴的潜在抗肿瘤药物的具体作用机制十分有必要。现阶段针对吴茱萸碱抗肿瘤的研究多停留在细胞层面，但吴茱萸碱与其他药物联用在动物模型中也表现出显著的抗肿瘤效果，这证明吴茱萸碱在临床上具有一定的潜在应用价值。

现阶段的研究表明，吴茱萸碱可以通过抑制肿瘤细胞的增殖，促进肿瘤细胞凋亡、自噬、铁死亡，阻滞细胞周期，抑制肿瘤微血管形成等方式来抑制肿瘤的发生发展，发挥其抗肿瘤的作用。PI3K/AKT通路、p53/p21通路、NF-κB通路等相关信号通路在吴茱萸碱抗肿瘤中的作用也正在被进一步揭示。许多研究也揭示，除了抗肿瘤活性外，在长时间、高剂量的情况下，吴茱萸碱具有一定的细胞毒性，会对小鼠造成一定程度的肝损伤，因此需要注意给药时间及给药剂量，以降低其不良反应[75]。

吴茱萸碱在抗炎领域中也发挥了重要的作用。Yang等[76]的研究发现，吴茱萸碱能通过抑制NF-κB信号通路，减少促炎因子（如IL-1β、IL-2、TNF-α）的产生来抑制炎症的发生。巨噬细胞是一种重要的免疫细胞，根据其状态和功能不同可分为M1型和M2型，其中M1型巨噬细胞分泌促炎因子，而M2型可分泌抗炎因子。樊垒垒等[77]发现吴茱萸碱能显著抑制IL-4诱导的M2型巨噬细胞分泌抗炎因子，从而抑制炎症反应。这提示可以进一步探究吴茱萸碱与炎症反应、免疫微环境之间的关系，深入研究吴茱萸碱与肿瘤免疫之间的潜在关联，为抗肿瘤药物研发提供了新思路。

在代谢性细胞死亡研究领域，目前已发现多种调控机制各异的细胞死亡亚型，包括铁死亡、铜死亡、钠死亡、锌死亡等，其虽然同为金属离子依赖性细胞死亡方式，其调控机制依旧存在显著差异。其中，铁死亡为研究最为深入的调控性细胞死亡形式，且现已有充分证据表明吴茱萸碱可特异性诱导肿瘤细胞铁死亡。铜死亡（Cuproptosis）为新近发现的新型金属依赖性细胞死亡模式，其核心机制涉及线粒体铜离子超载引发的脂酰化蛋白聚合及铁硫簇生物合成障碍[78]。陈伟毅等[79]的研究证明，铜死亡相关基因如多重肿瘤抑制基因（multiple tumor suppressor l，MTS1）、二氢硫辛酰胺 S-乙酰转移酶（dihydrolipoamide S-acetyltransferase，DLAT）的表达水平与免疫细胞浸润和免疫检查点表达相关呈显著正相关，而Jiang等[60]已证实吴茱萸碱可通过PD-L1降解、增加免疫效应细胞数量来重塑免疫微环境。这提示吴茱萸碱可能通过免疫细胞-铜死亡发挥协同抗肿瘤效应。当前阶段的研究尚未完全解析吴茱萸碱与除铁死亡之外的其他金属依赖性细胞死亡（如铜死亡、钠死亡、锌死亡）之间的分子互作机制。但吴茱萸碱是否能通过重塑肿瘤免疫微环境、增加免疫效应细胞数量进而动态影响铜死亡相关代谢枢纽，这仍需进一步的研究来深入探索和验证。

虽然吴茱萸碱在体外表现出较强的抗肿瘤活性，但由于其水溶性低，生物利用度较差，其在体内的抗肿瘤活性仍存在一定的局限性[80]。目前进一步开发利用吴茱萸碱的途径主要包括：骨架修饰（对吴茱萸碱中E环C-3位进行修饰对活性影响最大）、分子杂交、骨架跃迁（如对吴茱萸碱的C环进行翻转）、材料包载（如纳米脂质体）4种[81]。通过这些途径可以改善吴茱萸碱的体内生物活性，提高其生物利用度，或使其具有缓释和靶向作用，从而起到减毒增效的作用，为其开发临床用药提供理论依据。除此之外，现有研究发现吴茱萸碱开环又可用于制备色胺衍生物，增强对肿瘤的抑制作用，为获得抗肿瘤先导化合物提供了一个新的可行方案[82]。现已有许多以吴茱萸碱为先导结构的研究，通过进一步研究吴茱萸碱抗肿瘤的分子机制、改善吴茱萸碱的体内生物利用度、增加靶向及缓释作用，进而推动基于吴茱萸碱的抗肿瘤药物研发进程，加速此类药物的上市。

来 源：徐思怡，刘思璐，尹双双，王 虹，于海洋．吴茱萸碱抗肿瘤的药理活性及作用机制研究进展 [J]. 中草药, 2025, 56(9): 3390-3400.

来源：天津中草药一点号