摘要：继人们发现高蛋白饮食可能会通过激活mTOR通路，导致细胞内活性氧增加并诱发肠道细胞死亡后[1]，近期，复旦大学雷群英、尹淼团队发表的一项重要研究则发现，低蛋白饮食会损伤DNA修复过程，并促进肠道炎症，破坏肠道稳态。

*仅供医学专业人士阅读参考

都说，营养不良，肠道遭殃。

继人们发现高蛋白饮食可能会通过激活mTOR通路，导致细胞内活性氧增加并诱发肠道细胞死亡后[1]，近期，复旦大学雷群英、尹淼团队发表的一项重要研究则发现，低蛋白饮食会损伤DNA修复过程，并促进肠道炎症，破坏肠道稳态。

具体来说，低蛋白饮食会降低肠道组织中的氨基酸水平，并抑制核脆性X智力迟钝相互作用蛋白1（NUFIP1）的表达，影响由NUFIP1介导的DNA损伤反应（DDR）信号通路，阻碍DNA损伤修复，导致DNA损伤积累，进而激活坏死性凋亡，最终促进肠道炎症的发生。

研究发表在《自然·代谢》上[2]。

论文首页截图

在本研究中，研究人员先是对比了低蛋白饮食（蛋白质含量6%）和正常蛋白饮食对IBD小鼠肠道组织的影响。结果发现，相比正常蛋白饮食，低蛋白饮食会显著降低小鼠结肠组织中的氨基酸水平。

不仅如此，研究人员还在小鼠结肠组织中观察到了DNA损伤标志物水平明显上调，以及炎症细胞浸润的现象。而进一步的体内外研究则发现，低蛋白饮食导致的氨基酸缺乏会激活GCN2信号通路，并抑制DNA损伤反应。

低蛋白饮食促进肠道炎症的发生

随后通过分离染色质相关蛋白，研究人员发现，核脆性X智力迟钝相互作用蛋白1（NUFIP1），是维持正常DNA损伤反应的关键蛋白。因为在低蛋白饮食条件下，氨基酸缺乏会导致NUFIP1蛋白水平显著下降，使DNA损伤反应受损，并影响了DNA损伤修复。

NUFIP1是维持正常DNA损伤反应的关键蛋白

接下来，通过在小鼠肠道上皮细胞中特异性敲除NUFIP1，研究人员再次证实，缺少NUFIP1的确会导致小鼠肠道DNA损伤的积累，并诱发了严重的自发性肠炎。

特异性敲除NUFIP1，诱发小鼠肠炎

鉴于DNA损伤反应通路由一系列蛋白磷酸化反应组成。根据质谱分析，研究人员发现，NUFIP1的磷酸化，特别是在S292位点的磷酸化，对于其维持DNA损伤反应至关重要，而NUFIP1能否磷酸化则取决于氨基酸是否充足。

进一步，研究还证实了，在氨基酸充足时，磷酸化的NUFIP1可通过与复制蛋白A2（RPA32）直接结合，并招募ATR-ATRIP复合物到DNA损伤位点，启动DNA损伤反应信号通路。

而在机制上，研究人员发现，低蛋白饮食会降低肠道组织中的氨基酸水平，并通过激活GCN2信号通路抑制了NUFIP1的表达和磷酸化，影响了由NUFIP1介导的DNA损伤反应信号通路，阻碍了DNA损伤修复，导致DNA损伤积累，进而激活坏死性凋亡，最终促进肠道炎症的发生。

研究机制图

最后，在IBD小鼠模型中，研究人员发现，过表达NUFIP1可以显著恢复DNA损伤反应，并减轻小鼠肠道炎症反应。更重要的是，研究人员也在IBD患者中观察到了NUFIP1表达下降的现象，这也意味着，针对NUFIP1的治疗有望成为IBD患者的潜在治疗策略。

总之，该研究揭示了低蛋白饮食通过抑制NUFIP1的功能，影响损伤DNA修复，促进肠道炎症的机制。这一研究结果不仅为IBD的治疗提供了新的思路，也为肠道炎症性疾病的机制研究提供了重要的理论支持。

看完了这篇研究，不得不感叹，饮食真的是一门学问。咱就是说，这高蛋白饮食对肠道有影响，低蛋白饮食更不行，根据推荐，成人每天的蛋白质摄入量为0.8g/kg/天，能量占比约为11%，大家可以自己算算，每天是吃多了还是吃少了。

参考文献：

[1]Zhang X, Sergin I, Evans TD, et al. High-protein diets increase cardiovascular risk by activating macrophage mTOR to suppress mitophagy [published correction appears in Nat Metab. 2020 Sep;2(9):991. doi: 10.1038/s42255-020-00291-6]. Nat Metab. 2020;2(1):110-125. doi:10.1038/s42255-019-0162-4

本文作者丨张金旭

来源：增重达人