摘要：靶向GOT1可使具有糖酵解能力的CRC细胞对OXPHOS抑制作用敏感。总结031. 研究显示，在体外和临床前PDX CRC模型中，具有糖酵解能力的CRC细胞易受靶向OXPHOS的影响，且GOT1在保护CRC细胞免受OXPHOS抑制方面发挥重要作用，可作为提高O
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靶向GOT1可使具有糖酵解能力的CRC细胞对OXPHOS抑制作用敏感。总结031. 研究显示，在体外和临床前PDX CRC模型中，具有糖酵解能力的CRC细胞易受靶向OXPHOS的影响，且GOT1在保护CRC细胞免受OXPHOS抑制方面发挥重要作用，可作为提高OXPHOS抑制剂疗效的潜在策略。2. 在有糖酵解能力的CRC细胞中，靶向OXPHOS未显著降低细胞ATP水平，但会导致细胞周期停滞在S期、复制叉减慢和p53通路激活，这些机制由天冬氨酸短缺导致的核苷酸不足引起。3. 携带野生型p53的糖酵解能力强的CRC细胞比携带突变型p53的细胞对IACS-010759更敏感，但这种差异在克隆形成实验中减小，表明p53信号转导以外的机制在决定CRC细胞命运时也很重要。4. p53的敲除减轻了IACS-010759诱导的复制叉停滞和增殖抑制，且野生型和突变型p53 CRC细胞经IACS-010759处理后天门冬氨酸水平降低程度无明显差异，表明靶向OXPHOS可抑制CRC细胞的天门冬氨酸生物合成，与细胞的p53状态无关。5. 研究未发现IACS-010759处理后CRC细胞中mtDNA复制和分布、线粒体形态有显著变化，表明OXPHOS抑制不会导致mtDNA应激或改变线粒体动力学。6. 通过靶向GOT1抑制细胞膜天冬氨酸的生物合成，可使有糖酵解能力的CRC对OXPHOS抑制剂敏感；GOT1和IACS-010759的组合可降低有效抑制CRC生长所需的浓度，减轻剂量限制毒性，随着GOT1特异性抑制剂的开发，其组合有望在临床前模型中进一步研究。参考资料：1.DeBerardinis RJ, Chandel NS. Fundamentals of cancer metabolism. Sci Adv. 2016;2:e1600200.2.Xu Y, Xue D, Bankhead A 3rd, Neamati N. Why all the fuss about oxidative phosphorylation (OXPHOS)? J Med Chem. 2020;63:14276–307. 来源：科学大客栈
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