摘要：胆道系统肿瘤（BTC）由胆囊癌（GBC）、胆管癌（CCA）和壶腹癌（AVC）三大主要部分组成，其中CCA起源于胆道上皮细胞，大体可分为肝内胆管癌（ICC）和肝外胆管癌（ECC）两种亚型。多数CCA患者确诊时已处于晚期，失去手术机会，整体5年生存率仅10%
引言
胆道系统肿瘤（BTC）由胆囊癌（GBC）、胆管癌（CCA）和壶腹癌（AVC）三大主要部分组成，其中CCA起源于胆道上皮细胞，大体可分为肝内胆管癌（ICC）和肝外胆管癌（ECC）两种亚型。多数CCA患者确诊时已处于晚期，失去手术机会，整体5年生存率仅10%1。近年来，免疫、靶向等系统治疗的快速发展为晚期CCA的治疗带来了新的曙光，显著提高了患者生存获益。本期为大家分享由南方医科大学南方医院胡晓云主治医师提供一例阿得贝利单抗+仑伐替尼+化疗治疗IV期肝内胆管癌病例，并特邀陈锦章教授进行点评，希望为临床诊疗提供参考。固定布局
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病例点评专家
陈锦章 教授
南方医科大学南方医院肝脏肿瘤中心主任医师、博士、博士生导师/博士后合作导师
中国研究型医院学会肝病专委会/肝癌学组常委/副组长
中国老年保健协会肝癌综合治疗专委会常委
中国抗癌协会肿瘤信息专委会委员
中国医师协会肝癌专委会肿瘤内科学组委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）肝癌专家委员会委员
中国中青年肝癌研究协作组（CLEAP）成员
广东省肝脏病学会常务理事
广东省肝脏病学会综合治疗专委会主任委员
广东省基层医药学会肝癌防治专委会主任委员
广东省药学会肝胆肿瘤多学科综合治疗专委会副主任委员
广东省器官医学与技术学会肿瘤介入专委会/肝癌多学科治疗专委会副主任委员
广东省老年保健协会肝癌MDT专委会副主任委员
广东省民族医药协会肝胆肿瘤防治专委会副主任委员
第八届“羊城好医生”
主持国家自然科学基金、广东省自然科学基金等省部级基金多项
在STTT、EClinicalMedicine、Cancer Immunol Res等期刊发表科研论文多篇
《JCO》中文版编委、《Hepatology》中文版编委、《Liver Cancer》中文版学术编委
病例分享专家
胡晓云 主治医师
南方医科大学南方医院肝脏肿瘤中心主治医师
广东省基层医药学会 肝癌防治专业委员会常务委员兼秘书长
广东省肝脏病学会 微创治疗专业委员会委员
广东省药学会 肝胆肿瘤多学科综合治疗专委会委员
广东省器官医学与技术学会 肿瘤介入专业委员会委员
广东省病理生理学会肝病专委会 委员
发表文章10余篇
主持广东省医学科学研究基金1项、南方医院院长基金1项
2017年参与项目获得广东省科技进步一等奖
病例资料
一 基本情况
患者男，55岁
主诉：右上腹部疼痛10余天。
二 辅助检查
CT：肝脏多发结节、片状低密度灶并肝门增大淋巴结，考虑转移瘤可能性大。
图1 CT检查结果
MR：肝脏多发结节、斑块状低异常信号并肝门区肿大淋巴结，考虑恶性病变，转移瘤可能性大。
胃镜：1.胃多发性息肉（增生性息肉）；2.慢性浅表性胃炎伴糜烂；3.十二指肠球炎伴糜烂。
肠镜：结肠多发性增生性息肉，其中一个为管状腺瘤。
PET：1.肝右前叶见1个大块状高代谢病灶，考虑为肝癌，肿瘤内部分组织液化、坏死；2.肝右叶及肝左内叶另见多个结节状及块状高代谢病灶，考虑为肝内多发转移灶；盆腔少量积液；3.肝门区及胰腺头颈部周围见多个淋巴结增大，代谢增高，考虑为多发淋巴结转移灶；4.脾脏见1个高代谢病灶，多考虑为脾脏转移灶。
图2 PET检查结果
三 病理诊断
（肝）中分化腺癌，排除转移性腺癌后，符合肝内胆管细胞癌
图3 病理结果
四 实验室检查
AFP：1.58 ng/ml；CA199：3.25 IU/ml；CA125:1688.92 IU/ml；
肝功能：A级（CP评分：5分），PS0分
五 临床诊断
1、 肝内胆管癌（T2N1M1，IV期）
肝内多发转移，肝门区及胰腺头颈部多发淋巴结转移，脾脏转移灶
2、HBcAb（+）
3、胃息肉
4、结肠多发息肉
六 治疗经过
2024-7-24开始靶免联合化疗治疗：2024-7-24、2024-8-14、2024-9-6、2024-10-9、2024-11-1、2024-11-26完成1-6周期
GC化疗：吉西他滨 1.8g vd d1,d8；顺铂 45mg vd d1,d8, q3w
靶向治疗：仑伐替尼 8mg po qd
免疫治疗：阿得贝利单抗 1200mg vd q3w，目前已完成12周期免疫治疗
影像学检查：疗效评价达部分缓解（PR）
图4 治疗前后靶病灶肿瘤评估
CA-125从1699.92U/ml降至正常
图5 肿瘤标志物
治疗期间不良反应仅I-II级。
表1 治疗期间的不良事件
病例小结
本例55岁患者确诊为肝内胆管癌伴多发转移（T2N1M1，IV期），采用阿得贝利单抗联合仑伐替尼+GC治疗，4周期即达到PR。治疗6周期后继续免疫、靶向维持治疗，治疗期间不良反应仅I-II级，可控可管理。目前患者无进展生存期（PFS）已近1年，仍持续获益。
专家点评
对于无法切除或转移的BTC，系统治疗是主要的姑息治疗手段。然而，晚期BTC的系统治疗进展缓慢，近十多年来的一线标准治疗GemCis化疗方案带来的生存获益十分有限，患者中位总生存期（OS）不足1年，存在巨大的未满足的临床需求，亟待研发新的治疗方案及药物。
近年来，免疫检查点抑制剂在多种实体瘤的治疗中取得良好的成绩，在晚期BTC中也显示了初步的有效性及较好的耐受性，为晚期BTC的治疗带来了新的曙光。如TOPAZ-1、KEYNOTE-966等研究的成功证实了免疫治疗在晚期BTC领域的巨大潜力，使得BTC正式步入免疫治疗新时代2,3。此外，2024 ASCO上公布的一项中国真实世界研究显示，PD-1抑制剂联合仑伐替尼一线治疗晚期BTC患者，客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）分别达到45%和80%，且安全性总体可控4。另一项真实世界研究同样证实PD-1抑制剂联合化疗或靶向治疗相较PD-1抑制剂单药治疗可获得更长的OS（HR=0.47），并改善PFS和ORR5。这表明免疫联合方案可能是晚期BTC患者的一线治疗以及后线治疗的可行治疗选择。阿得贝利单抗是我国自主研发的全新一代PD-L1抑制剂，抗体类型为IgG4抗体，无ADCC和CDC效应，并进行了FC段AA突变改造，去除和巨噬细胞表面FCγR结合的能力，消除ADCP效应，抗体更纯净、安全性更优。临床前研究和安全性数据库中的7项研究均表明阿得贝利单抗抑瘤作用强、安全性良好。目前，阿得贝利单抗已获中国药品监督管理局（NMPA）批准用于广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）的一线治疗，目前正在BTC领域开展广泛探索。我们中心开展的一项前瞻性、单臂研究队列评估了阿得贝利单抗联合仑伐替尼及GC一线治疗晚期肝内胆管癌的临床有效性及安全性。
本例IV期肝内胆管癌伴多发转移患者成功入组，并接受了6周期的阿得贝利单抗联合仑伐替尼及GC治疗，4周期时已达到PR，效果令人惊喜。之后免疫、靶向维持治疗，患者可持续获益，目前PFS已近1年。阿得贝利单抗联合治疗为本例晚期肝内胆管癌患者带来了显著的生存获益，并改善了生活质量。本病例的成功为临床提供了新的治疗思路和希望，有望成为晚期肝内胆管癌患者的新选择。
参考文献
1. Valle JW, Kelley RK, Nervi B, et al. Biliary tract cancer［J］. Lancet, 2021, 397(10272): 428-444. DOI:10.1016/S0140-6736(21)00153-7.
2. Oh DY, He AR, Bouattour M, et al. Durvalumab or placebo plus gemcitabine and cisplatin in participants with advanced biliary tract cancer (TOPAZ-1): updated overall survival from a randomised phase 3 study［J］. Lancet Gastroenterol Hepatol, 2024, 9(8): 694-704.
3. Kelley RK et al., Pembrolizumab in combination with gemcitabine and cisplatin for the treatment of advanced biliary tract carcinoma: Phase 3 KEYNOTE-966 study. 2023 AACR Clinical Trial Plenary Sessions （CTPL） 02.
4. Kuang M, et al. 2024 ASCO, Abstract e16188.
5. Danyang Sun, et al. A real-world study of the efficacy and safety of anti-programmed cell death-1 therapy combined with chemotherapy or targeted therapy in patients with advanced biliary tract cancer. J Gastrointest Oncol. 2020 Dec;11(6):1421-1430.
撰写：Capps
审校：Robert
排版：Kenken
执行：Squid
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来源：医脉通肿瘤科
