Adv Sci丨复旦大学王鲁等研究发现靶向 GPX4 诱导铁死亡可克服肝内胆管癌中 PAX8-AS1/GPX4 轴介导的化学抗性

摘要：2025 年 5 月 20 日，复旦大学附属肿瘤医院王鲁、王龙蓉和林镇海共同通讯在Advanced Science在线发表题为“Targeting GPX4 to Induce Ferroptosis Overcomes Chemoresistance Med

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由于内在或获得性耐药，吉西他滨联合顺铂的标准方案在治疗晚期肝内胆管癌 (ICC) 方面临床获益有限。目前，预测和改善 ICC 化疗耐药的有效生物标志物尚缺乏。

2025 年 5 月 20 日，复旦大学附属肿瘤医院王鲁、王龙蓉和林镇海共同通讯在Advanced Science 在线发表题为“Targeting GPX4 to Induce Ferroptosis Overcomes Chemoresistance Mediated by the PAX8-AS1/GPX4 Axis in Intrahepatic Cholangiocarcinoma”的研究论文。该研究报道，长链非编码 RNA (lncRNA) PAX8-AS1 可降低标准化疗药物的疗效。

机制上，PAX8-AS1 通过与 p62 结合激活 NRF2，从而促进 GPX4 转录，并通过与 IGF2BP3 相互作用稳定 GPX4 mRNA。PAX8-AS1/GPX4 轴抑制铁死亡 (ferroptosis)，并促进对吉西他滨和顺铂的耐药性。在临床前模型中，GPX4 抑制剂 JKE-1674 与吉西他滨和顺铂的联合应用表现出优异的抗肿瘤疗效。这些发现表明了一种有希望的治疗策略，可以提高晚期 ICC 的化疗效果。

肝内胆管癌 (ICC) 是第二大常见的原发性肝脏恶性肿瘤，由于其全球发病率不断上升且预后持续不佳，给治疗带来了巨大的挑战。尽管根治性手术切除是唯一可能的治愈方法，但确诊时仅有不到 40% 的患者符合治疗条件。对于大多数晚期患者，全身化疗仍然是治疗的基石；然而，标准的吉西他滨-顺铂方案仅能略微延长生存期，导致中位总生存期不足一年。这种治疗停滞凸显了阐明化疗耐药性分子机制的迫切需求，而目前对这一机制的了解尚不充分。

新兴证据表明，铁死亡（一种由脂质过氧化驱动的铁依赖性调节性细胞死亡）是各种恶性肿瘤治疗反应的关键决定因素。化疗耐药细胞通常通过抗氧化酶（例如谷胱甘肽过氧化物酶4 (GPX4)，能够解毒脂质过氧化物）的作用来逃避铁死亡。尽管铁死亡的重要性已被公认，但它在ICC化疗耐药中的作用仍未得到充分研究。此外，尽管长链非编码RNA (lncRNA) 已成为肿瘤进展和耐药的关键表观遗传调控因子，但它们在ICC中铁死亡介导的化疗耐药性中的潜在作用尚待阐明。解决这些空白有望揭示新的预测性生物标志物和治疗策略，从而克服治疗失败。

本文中，我们鉴定出lncRNA PAX8-AS1是ICC化疗耐药的关键调控因子。我们的研究表明，PAX8-AS1 通过双重机制抑制铁死亡：1）通过结合 p62 增强其与 KEAP1 的相互作用，从而稳定 NRF2 并转录上调 GPX4；2）通过与 IGF2BP3 相互作用稳定 GPX4 mRNA。GPX4 表达的协同增加赋予了其对化疗诱导的铁死亡的强大抵抗力。至关重要的是，将 GPX4 抑制剂 JKE-1674 与标准化疗联合使用，可以克服患者来源的类器官和异种移植模型中的耐药性。我们的研究结果不仅确立了 PAX8-AS1 作为预测化疗耐药性的生物标志物的地位，也验证了诱导铁死亡是增强 ICC 化疗敏感性的精准策略。