摘要：在2025年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，一项突破性真实世界研究犹如暗夜火炬，照亮了EGFR突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的“生命禁区”——脑膜转移。该研究首次系统性评估了高剂量伏美替尼（240 mg）联合贝伐珠单抗及培美曲塞的三联治疗方案在EG
在2025年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，一项突破性真实世界研究犹如暗夜火炬，照亮了EGFR突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的“生命禁区”——脑膜转移。该研究首次系统性评估了高剂量伏美替尼（240 mg）联合贝伐珠单抗及培美曲塞的三联治疗方案在EGFR突变晚期NSCLC脑膜转移患者中的应用价值，以雷霆之势撕开了这层阴霾，在脑膜转移病灶控制以及安全性方面展现出独特优势，为临床突破治疗瓶颈提供了重要依据。值此之际，医脉通特邀研究者郑州大学附属肿瘤医院/河南省肿瘤医院王启鸣教授、陈海洋教授和赵琪医生，对本次公布的数据进行深度剖析，为我们揭开这一三联方案在脑膜转移患者中的神秘面纱。
ASCO现场海报呈现
伏美替尼剂量强化联合策略，突破脑膜转移难治性困境
脑膜转移（LM）是肺癌患者最致命的转移之一，尤其是EGFR突变晚期NSCLC患者，相比EGFR野生型患者LM发生率显著更高（9.4% vs. 1.7%）。LM不仅让患者饱受头痛、视力/听力丧失和神经认知障碍等症状的折磨，还长期受困于血脑屏障的天然防线，其预后恶劣、治疗手段匮乏，患者中位生存期仅3个月左右，是肺癌临床中的“至暗之地”[1]。当多种治疗手段在LM面前折戟沉沙，患者生命是否只能进入3个月倒计时？2025年ASCO年会上，王启鸣教授团队公布的一项LM真实世界研究为这一群体带来了希望之光。这项真实世界研究共纳入了33例经组织学或细胞学证实存在EGFR突变（包括经典突变和PACC突变），并根据EANO-ESMO标准诊断为LM的转移性或晚期NSCLC患者，所有患者均接受高剂量伏美替尼（240 mg QD）、贝伐珠单抗（15 mg/kg，Q3W）和培美曲塞（鞘内化疗50 mg或静脉化疗500 mg/m2，Q3W）治疗。主要终点是总生存期（OS），次要终点包括至治疗失败时间（TTF）、LM客观缓解率（ORR-LM，根据RANO-LM影像学标准评估）、临床缓解率（根据神经症状或体征改善以及体能状态改变评估）和不良事件（AE，根据CTCAE v5.0分级评估）[2]值得注意的是，该研究纳入了较大比例ECOG PS 3分（39.4%）、既往经历≥2线治疗（66.7%）以及既往接受过第三代EGFR-TKI治疗（69.7%）的患者。面对此类高度难治性人群，中位随访11.3个月时，高剂量伏美替尼（240 mg）联合贝伐珠单抗和培美曲塞治疗的中位OS和TTF暂未达到，提示该三联方案具有生存延长的潜力；临床缓解率为72.7%，症状改善明显，有效解决了晚期患者因LM带来的症状问题，提高了患者的生活质量；ORR-LM和疾病控制率（DCR）分别高达60.9%和91.3%，治疗后33.3%的患者脑脊液（CSF）细胞学检查转阴，这表明该三联方案能够直达脑膜转移病灶，有效清除肿瘤细胞。在安全性方面，尽管采用三倍剂量伏美替尼联合抗血管生成药物及化疗，该方案的安全性表现依然亮眼，≥3级血液学毒性发生率仅为9.1%，≥3级腹泻发生率低至6.1%，总体耐受性良好，这为长期治疗提供了保障[2]。该研究首次在真实世界中显示出伏美替尼240 mg联合贝伐珠单抗和培美曲塞对EGFR突变晚期NSCLC LM患者的可行性，为难治性LM患者提供了一种挽救性治疗策略，支持该联合方案进一步探索。高剂量靶向奠基，三药协同破壁，构建脑膜转移治疗新生态
为什么传统EGFR-TKI在脑膜转移中屡屡受挫，而伏美替尼联合治疗策略却能实现“精准强攻”？这就不得不从LM的疾病特征以及伏美替尼的独特优势说起。EGFR-TKI是携带EGFR突变晚期NSCLC不可或缺的治疗核心，但对于极度难治的LM，传统TKI及其常规剂量治疗并不足以有效，且对于药物透脑性提出了更高的要求。而伏美替尼作为我国自主研发的第三代EGFR-TKI，具有“双活性、双入脑、高选择”特性，可持续抑制EGFR Ex19del/L858R/T790M/Ex20ins/PACC突变，血脑屏障穿透率较同类药物更高[3]。在既往剂量爬坡研究中，伏美替尼使用剂量从20 mg到240 mg均未出现剂量限制性毒性，且未达到最大耐受剂量[3]，这种出色的宽治疗窗优势为伏美替尼剂量强化提供了安全空间，加量治疗或可在不增加安全性风险的前提下，进一步提高CSF药物浓度进而改善颅内疗效，即“加量加效不增毒”，这些独特的分子结构和药理优势为伏美替尼在LM中的探索奠定了基础。2024年王启鸣教授团队在JTO杂志上发表的一项真实世界研究已表明，伏美替尼240 mg在LM患者中显示出极具前景的治疗潜力，中位OS达8.43个月，临床缓解率达75%，仅有6.3%的患者出现3级AE，提示伏美替尼240 mg是突破LM治疗瓶颈的关键，有望作为EGFR突变NSCLC LM治疗的标准剂量[4]然而，临床并不满足于这一治疗疗效，考虑到既往研究中EGFR-TKI联合抗血管生成治疗或鞘内化疗在LM中可能具有的生存获益[5,6]，本次ASCO公布的真实世界研究以伏美替尼240 mg为基础，将这三者联合：伏美替尼通过高剂量强化抑制EGFR信号通路，直接作用于全身及颅内肿瘤细胞；鞘内注射培美曲塞有助于药物绕过血脑屏障，进一步清除CSF中的肿瘤细胞；贝伐珠单抗则可抑制肿瘤血管异常增生，增强血脑屏障通透性，促进伏美替尼和化疗药物的颅内递送[5-7]。三者协同形成“全身-脑脊液-肿瘤微环境”的全方位打击，通过多通路协同抑制，不仅攻克了既往治疗难以逾越的血脑屏障“天堑”，更在安全性维度交出了亮眼答卷，为EGFR突变NSCLC LM患者开辟了兼具疗效与安全性的治疗新策，以伏美替尼240 mg为基础的联合治疗模式有望成为LM患者的标准治疗。CSF分子动态监测导航，绘制脑膜转移治疗精准路线
在LM治疗方案取得疗效突破的同时，诊断技术的发展进一步促进了LM的诊断和预后评估。一直以来，CSF细胞学检查被认为是LM诊断的金标准，在本研究中，33.3%的患者CSF细胞学检查转阴，这一结果为高剂量伏美替尼联合治疗逆转LM预后提供了直接证据[2]。此外，CSF循环游离DNA（cfDNA）/循环肿瘤DNA（ctDNA）对于肺癌LM的精准诊断和个体化治疗意义重大。王启鸣教授团队通过CSF cfDNA甲基化分析证实了其在LM疗效评估中的价值，从而建立了LM疗效评估的生物标志物，这一发现为未来LM精准诊疗提供了新的方向[4]。2025 ELCC大会公布的研究显示，CSF ctDNA可有效突破基于血液检测中血脑屏障的阻隔，敏感性更高，且CSF ctDNA突变频率的动态变化能够更好地预测治疗效果和临床预后，可为EGFR突变晚期NSCLC LM患者的临床疗效追踪及用药指导提供重要依据[8,9]。全面伏击，精准强化，当下EGFR突变晚期NSCLC LM的诊疗困局正在被逐步击破，伏美替尼240 mg联合贝伐珠单抗和化疗的三联方案，通过多靶点协同、突破血脑屏障、精准清除肿瘤细胞，为EGFR突变LM患者开辟出一条“救赎之路”。随着CSF分子动态监测技术的快速发展，LM治疗也将迈向更加精准和个体化治疗的新征程，期待未来以伏美替尼240 mg为核心的联合治疗模式能够继续“开疆拓土”，持续优化治疗方案，让更多LM患者突破生存困境，见证曾经的“绝境”成为精准医学照亮生命之光的新战场！
专家简介
王启鸣 教授
主任医师/二级教授，医学博士，博士生导师，博士后合作导师
郑州大学附属肿瘤医院，河南省肿瘤医院呼吸内科主任，河南省医学科学院肿瘤研究所所长美国安德森癌症中心博士后，美国埃默里大学客座教授
美国AACR会员、国际肺癌研究会(IASLC) 会员
国家卫生健康突出贡献中青年专家，国务院特殊津贴专家
国家重点研发计划（科技部、卫健委）评审专家
全国第四届“白求恩式好医生”，“白求恩式好医生”奖章获得者
中原名医，河南省政府特殊津贴专家、河南省优秀省管专家
河南省肺癌诊疗中心主任、河南省肿瘤诊疗质量控制中心肺癌专家委员会主委
河南省医学会肿瘤医学分会主委
Cancer、 Annals of Oncology等40个SCI期刊审稿人《中华医学杂志》、《中华肿瘤杂志》、《Chinese Medical Journal Pulmonary and Critical Care Medicine》编委陈海洋 教授
肿瘤学博士，副主任医师
郑州大学附属肿瘤医院，河南省肿瘤医院呼吸内三科
河南省抗癌协会肿瘤靶向治疗专业委员会委员
河南省医学会肿瘤学分会青年委员会委员
河南省抗癌协会癌痛与姑息治疗委员会委员
河南省研究型医院学会肺血管病专委会委员
JCO中文版肺癌专刊青年编委
获河南省卫生健康科技创新优青人才1项
河南省科技进步奖二等奖1项
河南省医学科技奖一等奖2项
河南省教育厅科技进步奖一等奖1项
第一作者发表SCI论文10余篇
在读博士
郑州大学附属肿瘤医院，河南省肿瘤医院
参考文献：
1. Jia C, Xu Q, Zhao L, et al. Therapeutic role of EGFR - Tyrosine kinase inhibitors in non-small cell lung cancer with leptomeningeal metastasis. Transl Oncol. 2024 Jan;39:101832.
2. Qi Zhao, Haiyang Chen, Lili Wang, et al. High-dose firmonertinib combined with bevacizumab and pemetrexed in non-small cell lung cancer patients with EGFR mutations and leptomeningeal metastasis: A real-world study. 2025 ASCO. Abstract 8609.
3. Shi Y, Zhang S, Hu X, et al. Safety, Clinical Activity, and Pharmacokinetics of Alflutinib (AST2818) in Patients With Advanced NSCLC With EGFR T790M Mutation. J Thorac Oncol. 2020 Jun;15(6):1015-1026.
4. Chen H, Yang S, Wang L, et al. High-Dose Furmonertinib in Patients With EGFR-Mutated NSCLC and Leptomeningeal Metastases: A Prospective Real-World Study. J Thorac Oncol. 2024 Sep 10:S1556-0864(24)02269-X.
5. Yi Y, Cai J, Xu P, et al. Potential benefit of osismertinib plus bevacizumab in leptomeningeal metastasis with EGFR mutant non-small-cell lung cancer. J Transl Med. 2022 Mar 14;20(1):122.
6. Xiaoyan Li, et al. Efficacy and Safety of Firmonertinib 160mg Combined with Intrathecal Injection Pemetrexed in NSCLC Patients with EGFR Mutations and Leptomeningeal Metastases. 2025 ELCC. Abstract 54P.
7. Ozcan G, Singh M, Vredenburgh JJ. Leptomeningeal Metastasis from Non-Small Cell Lung Cancer and Current Landscape of Treatments. Clin Cancer Res. 2023 Jan 4;29(1):11-29.
8. Shen Cun Fang, et al. Serial monitoring of cerebrospinal fluid in lung cancer patients with brain metastases via the ommaya reservoir as a predictive indicator of therapeutic efficacy and clinical prognosis. 2025 ELCC. Abstract 254P.
9. Shen Cun Fang, et al. A real-world study of furmonertinib in uncommon EGFR mutated non-small cell lung cancer with central nervous system metastasis. 2025 ELCC. Abstract 64P.
编辑：Ari
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