Nat Commun | 肖玲等揭秘m⁶A在脂肪细胞中的双重角色

摘要：m6A甲基化修饰是真核生物mRNA中最普遍、最保守的转录后化学修饰之一。虽然m6A在几乎所有细胞中均有表达，但其在不同细胞类型中是否发挥相同作用尚未明确。白色脂肪和棕色脂肪在基因表达和生物学功能上既有相似之处，也各具特色，因此成为研究m6A细胞特异性这个关键问

m6A甲基化修饰是真核生物mRNA中最普遍、最保守的转录后化学修饰之一。虽然m6A在几乎所有细胞中均有表达，但其在不同细胞类型中是否发挥相同作用尚未明确。白色脂肪和棕色脂肪在基因表达和生物学功能上既有相似之处，也各具特色，因此成为研究m6A细胞特异性这个关键问题的理想模型。

2025年1月9日，哈佛医学院Joslin糖尿病研究中心的Rohit N. Kulkarni教授团队在Nature Communications在线发表了题为Divergent Roles of m6A in Orchestrating Brown and White Adipocyte Transcriptomes and Systemic Metabolism的研究成果。该研究利用棕色脂肪 (brown adipose tissues, BAT) 特异性m6A 甲基转移酶样蛋白 14 （methyltransferase 14, METTL14）敲除小鼠模型以及全脂肪METTL14敲除小鼠模型，通过基因组学和甲基化组学等多组学手段，首次揭示了m6A通过不同脂肪细胞对于代谢稳态的差异性调控。

首先，作者发现，在患有胰岛素抵抗的人类和小鼠中，METTL14 在 BAT 和 WAT 中的蛋白丰度与全身胰岛素敏感性的相关性存在显著差异。具体来说，BAT 中的 METTL14 丰度与全身胰岛素敏感性呈负相关，而 WAT 中的 METTL14 丰度则与全身胰岛素敏感性呈正相关。由此推测，METTL14 在两种脂肪细胞类型中的作用不同，可能在其介导的全身代谢调控中扮演着不同的角色。为了验证这一假设，作者比较了 Ucp1-Cre 驱动的 BAT 特异性 Mettl14 敲除小鼠与 Adipoq-Cre 驱动的白色和棕色脂肪特异性 Mettl14 敲除小鼠的代谢表型（注：目前尚无白色脂肪特异性敲除小鼠模型）。结果显示， BAT 中敲除 Mettl14 可促进前列腺素分泌，从而改善全身胰岛素敏感性，这与该课题组近期发表的另一篇研究结果一致 (详见BioArt报道：) 。而在 WAT 中敲除 Mettl14 则会引发脂肪细胞凋亡并导致全身胰岛素抵抗。通过整合 m6A-seq 和 RNA-seq 分析显示，Mettl14 缺失导致 BAT 中前列腺素合成通路上调，而 WAT 中凋亡通路上调。具体而言，在稳定敲除 METTL14 的人源棕色脂肪细胞（human brown adipocytes, hBAs）和白色脂肪细胞（human white adipocytes, hWAs）中，研究发现 METTL14 在 hBAs 中的缺失能够保护 PTGES2 和 CBR1 的 mRNA 不被降解。PTGES2 和 CBR1 分别是编码前列腺素合成酶蛋白的基因。而在 hWAs 中，METTL14 的缺失则抑制了细胞凋亡通路中关键基因 TRAIL 和 TNFR1 的 mRNA 降解。这些结果表明，METTL14 介导的 m6A 通过细胞特异性机制调控脂肪细胞的代谢功能，并可能在代谢性疾病的发病机制中发挥重要作用，同时为 m6A 激动剂/抑制剂在临床中的应用提供了有价值的参考。