洪卫教授：2024年晚期NSCLC免疫治疗进展盘点

摘要：随着医学研究的不断深入和创新药物的不断涌现，2024年在晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的免疫治疗领域取得了显著的进展。浙江省肿瘤医院洪卫教授对过去一年中晚期NSCLC免疫治疗的最新研究进展进行盘点，重点回顾一线治疗方案的更新、免疫耐药后的治疗策略以及新靶点的探

随着医学研究的不断深入和创新药物的不断涌现，2024年在晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的免疫治疗领域取得了显著的进展。浙江省肿瘤医院洪卫教授对过去一年中晚期NSCLC免疫治疗的最新研究进展进行盘点，重点回顾一线治疗方案的更新、免疫耐药后的治疗策略以及新靶点的探索。通过分析多项关键临床试验的长期随访数据和新联合方案的探索，旨在为临床医生提供最新的治疗指南和决策支持。

无论是鳞癌还是腺癌，NSCLC的一线标准治疗方案目前主要以免疫治疗±化疗为基础，2024年免疫一线治疗NSCLC公布了多项长期随访数据和新联合方案的探索。

1.RATIONALE-307研究

RATIONALE-307研究是一项Ⅲ期、多中心、随机对照研究，旨在评估替雷利珠单抗联合紫杉醇/白蛋白紫杉醇及卡铂对比紫杉醇及卡铂一线治疗晚期鳞状NSCLC的疗效和安全性。在2024年欧洲肿瘤内科学会年会上，报道了RATIONALE-307研究4年的随访更新结果，显示无论是替雷利珠单抗+紫杉醇及卡铂组还是替雷利珠单抗+白蛋白紫杉醇及卡铂组均达到主要研究终点无进展生存时间（PFS），且较化疗显著延长了PFS。

同时，至数据截止日，替雷利珠单抗+紫杉醇及卡铂组、替雷利珠单抗+白蛋白紫杉醇及卡铂组、化疗组患者的中位总生存期（OS）分别为26.1个月、23.3个月和19.4个月，患者4年0S率分别为32.2%、26.0%和19.2%，提示替雷利珠单抗联合紫杉醇有显著的OS改善效果，但联合白蛋白紫杉醇未见显著OS获益。

2.GEMSTONE-302研究

GEMSTONE-302是一项随机、双盲、Ⅲ期研究。在2024年欧洲肿瘤内科学会年会上，以壁报形式报告了4年随访的更新结果。最新结果显示，在意向治疗人群中，舒格利单抗联合化疗组的中位PFS为9.0个月，安慰剂联合化疗组的中位PFS为4.9个月（HR=0.49，95%CI：0.39~0.60）。无论肿瘤组织学或PD-L1表达水平如何，与安慰剂+化疗相比，舒格利单抗+化疗延长了PFS。

同时，在意向治疗人群中，舒格利单抗联合化疗组的中位OS为25.2个月，安慰剂联合化疗组为16.9个月（HR=0.68，95%Cl：0.54~0.85），两组的4年生存率分别为32.1%和17.3%，提示舒格利单抗+化疗显著延长了OS，且不限组织学或PD-L1表达。

3.CheckMate-9LA研究

在2024年美国临床肿瘤学会年会上，公布了CheckMate-9LA研究的5年随访结果，中位随访64.5个月，与单独化疗相比，纳武利尤单抗（NIVO）+伊普利单抗（IPI）+化疗持续改善了所有随机分组患者的OS，NIVO+IPI+化疗组和单独化疗组的5年OS率分别为18%和11%（HR=0.73），因治疗相关不良事件停止治疗的患者中，两组5年OS率分别为37%和18%。

在不同亚组人群中，与单独化疗相比，NIVO+IPI+化疗均改善了OS结果：在PD-L1＜1%和PD-L1≥1%的患者中，NIVO+IPI化疗的5年OS率分别为22%和18%，在鳞癌和肺鳞癌患者中，NIVO+IPI+化疗的5年OS率分别为18%和19%，提示NIVO+IPI+化疗一线治疗转移性NSCLC，不同组织学分型和PD-L1表达均有获益。

4.HARMONi-2研究

HARMONi-2研究是一项随机、对照、多中心、Ⅲ期临床研究，目的是对比依沃西单抗和帕博利珠单抗一线治疗PD-L1阳性的局部晚期或转移性NSCLC的效果。

结果显示，依沃西单抗在PFS获益显著（HR=0.51），mPFS为11.14个月，且无论鳞癌、非鳞癌，PD-L1表达如何，依沃西单抗的PFS均有显著获益，提示依沃西单抗可为晚期NSCLC带来较长的PFS获益。同时，依沃西单抗整体安全性可控，≥3级治疗相关不良事件的发生率为29.4%，相较免疫单药来说，更多患者发生可能和血管内皮生长因子相关不良事件。

5.CheckMate 227 CHESS研究

CheckMate 227 CHESS研究是一项评估纳武利尤单抗+伊匹木单抗治疗PD-L1＞1%的Ⅳ期/复发性NSCLC患者的研究（中国扩展研究）。Ⅲ期CheckMate 227研究显示，在PD-L1≥1%的晚期NSCLC患者中，NIVO+IPI与化疗相比具有显著的OS获益。CheckMate 227 CHESS（中国扩展研究）是CheckMate 227研究第1A部分研究的中国特定扩展，在PD-L1≥1%的中国初治晚期NSCLC患者中比较NIVO+IPI与化疗效果。本桥接研究的目的是评价与CheckMate 227第1A部分相比OS获益（定义为风险降低≥50%）的一致性。

在2024年世界肺癌大会上，公布了这项研究的结果：研究达到了主要终点，显示出与CheckMate 227全球研究第1A部分一致的OS获益，NIVO+IPI组的中位OS为21.0个月，化疗组为15.1个月（HR=0.85），2年OS为43%，提示NIVO+IPI治疗PD-L1≥1%的晚期NSCLC的效果确切，且整体安全性可控。

6.EVOKE-02研究

EVOKE-02研究是一项全球、开放性、多队列、Ⅲ期试验，旨在评估戈沙妥珠单抗+帕博利珠单抗±铂类化疗一线治疗转移性NSCLC患者的疗效和安全性。戈沙妥珠单抗是一种靶向TROP-2的抗体药物偶联物（ADC），在初治NSCLC患者中具有较好的抗肿瘤活性和可控的安全性。

研究者分别在2024年美国临床肿瘤学会和世界肺癌大会上报告了EVOKE-02研究中队列A的疗效和安全性数据。结果提示，戈沙妥珠单抗+帕博利珠单抗一线治疗PD-L1＞50%的转移性NSCLC，显示出良好的疗效，提示免疫+TROP-2 ADC的抗肿瘤潜力。

7.OptiTROP-Lung01研究

OptiTROP-Lung01研究是一项多中心的Ⅱ期研究，旨在探索芦康沙安珠单抗（靶向TROP2的新型ADC）联合PD-L1单抗KL-A167一线治疗驱动基因明性晚期NSCLC患者的疗效和安全性。结果显示，芦康沙妥珠单抗联合PD-L1单抗一线治疗晚期NSCLC在不同PD-L1表达均显示出一定疗效。

1.EVOKE-01研究

EVOKE-01研究是一项Ⅲ期研究，旨在评估戈沙妥珠单抗vs.多西他赛在既往免疫+化疗转移性NSCLC患者的获益情况，研究未达主要研究终点。

2024年美国临床肿瘤学会年会公布了EVOKE-01研究结果：戈沙妥珠单抗组在OS上相较于多西他赛组表现出轻微优势（HR=0.84，95%CI：0.68~1.04），表明在使用戈沙妥珠单抗治疗的患者中，死亡风险相对较低，但这个结果在统计上并不显著（P=0.0534）。在12个月生存率上，戈沙妥珠单抗组相较于多西他赛组显示出优势，具有统计学意义。

同时，在对抗PD-（L）1治疗反应不良的NSCLC患者中，无论是非鳞状还是鳞状组织类型，戈沙妥珠单抗都表现出比多西他赛更好的整体生存效果，且获益相似。戈沙妥珠单抗在治疗先前对抗PD-（L）1治疗反应不良的NSCLC患者中可能更有优势，而对于反应良好的患者，并没有优势。

2.TROPION-Lung01研究

在二线及后续治疗中，接受以多西他赛为基础方案治疗的晚期NSCLC患者的生存结局仍然较差，且多项新型治疗方案研究失败，凸显了巨大的未满足需求。基于此，开展了TROPION-Lung01研究，且达到了PFS的主要终点，数据显示Dato Dxd组相较于多西他赛组有统计学意义的显著改善；在非鳞状亚组中，观察到疾病进展的相对风险降低了37%，且应答率提高了1倍以上。

2024年世界肺癌大会上更新了该研究的OS结果，显示无论总人群还是各亚组，Dato Dxd较多西他赛均未见显著OS获益。Dato Dxd整体耐受性良好，但需注意药物相关的间质性肺疾病事件。

3.QUILT 3.055研究

QUILT3.055研究，是一项Anktiva与IO（NIVO或帕博利珠单抗）联合治疗曾经IO失败的NSCLC等多种肿瘤类型的Ⅱb期临床试验。对86例既往接受过IO单独治疗失败或IO联合化疗失败的二线及以上NSCLC患者进行了随访，平均随访时间为16.3个月，并取得了成熟的OS数据，中位OS为14.1个月，其中23例患者仍生存，显示出生存获益，且整体安全性可耐受。

总结

1.肺癌免疫治疗近年来取得了突破性进展，并成为治疗晚期肺癌的重要手段。

2.2024年世界肺癌大会、美国临床肿瘤学会年会和欧洲肿瘤内科学会年会上，多项免疫+化疗一线治疗晚期NSCLC的长期随访数据更新，增加了晚期患者的治愈希望，进一步巩固了免疫治疗的标准地位。

3.多项研究探索了如何在传统的PD-1±化疗基础上进一步提升疗效，包括PD-1/血管内皮生长因子受体双抗、双免、免疫+ADC等，均收获了积极的临床结果。

4.在晚期NSCLC免疫耐药的治疗领域的探索中，TROP-2 ADC目前均未获得显著的OS获益，免疫联合抗血管治疗IO耐药人群的探索前景仍有待探索。以免疫为基础的新型治疗方案对IO耐药的晚期NSCLC有一定潜力，未来研究可关注IO联合治疗策略的进一步优化。

专家简介