摘要：膜性肾病（MN）是导致成人肾病综合征的最常见原因，而在儿童中发病率较低。其本质为自身免疫性疾病，特征是抗足细胞抗体沉积于肾小球毛细血管壁上皮下，引发一系列病理变化，如肾小球基底膜增厚、补体激活和毛细血管损伤，进而导致蛋白尿产生。依据病因，MN可分为原发性和继发
编者按：
膜性肾病（MN）是导致成人肾病综合征的最常见原因，而在儿童中发病率较低。其本质为自身免疫性疾病，特征是抗足细胞抗体沉积于肾小球毛细血管壁上皮下，引发一系列病理变化，如肾小球基底膜增厚、补体激活和毛细血管损伤，进而导致蛋白尿产生。依据病因，MN可分为原发性和继发性，约75%患者为原发性，25%与恶性肿瘤、感染、药物反应或系统性自身免疫病（如系统性红斑狼疮）等相关。
过去，MN发病机制研究历经波折，虽早期动物模型提供一定线索，但人类相关抗原长期未明，直至近年来新技术推动，研究取得了显著突破，诸多新型生物标志物涌现，为深入理解其病理生理及诊疗带来新契机。欧洲肾脏协会（ERA）官方期刊CKJ刊载的一篇综述系统阐述了MN最新进展。
一、PLA2R/抗PLA2R抗体的发现与临床意义
在MN研究进程中，新技术应用发挥关键作用。激光捕获显微切割技术使从肾活检获取肾小球并分离其抗体成为可能，经二维电泳和质谱分析，确定磷脂酶A2受体（PLA2R）为约60%~70% MN病例的关键抗原。正常肾脏中PLA2R存在于足细胞，在MN患者体内其分布改变且与IgG共沉积。PLA2R是分子量约 180 kDa的I型跨膜糖蛋白，属甘露糖受体家族，其细胞外结构域包含多个功能区，在细胞凋亡和细胞黏附等过程中可能发挥作用。
约2/3的MM患者循环抗PLA2R抗体诊断时呈阳性，成为鉴别原发性与继发性MN及与其他肾小球肾炎的重要工具。尽管部分研究支持依据其阳性结果避免肾活检，但实际应用中存在非特异性阳性问题，如在糖尿病肾病中偶有出现，故肾活检在明确MN诊断及评估病理特征方面仍具有不可替代的地位。
在预后评估方面，多项研究探索抗PLA2R抗体与疾病缓解、复发及治疗决策的关系，但结论尚不统一。部分研究尝试依据抗体水平指导治疗，如荷兰研究虽发现抗体阴性时停止治疗的实验组与持续治疗组缓解率相似，但存在临床-血清学分离现象，表明其作为单一指标指导治疗存在局限性。
二、新型膜抗体：拓展MN抗原谱
继PLA2R之后，THSD7A被鉴定为少数PLA2R阴性MN病例的抗原，其在健康足细胞表达，在MN患者中表达模式改变且与IgG共定位。约3%~5%MN患者抗THSD7A阳性，且与恶性肿瘤存在关联，其致病机制可能与异位表达引发免疫反应有关，动物实验中注入人源抗体可诱导MN，进一步证实其致病性。
近年来，随着技术简化，如蛋白G免疫沉淀和质谱联用，更多肾小球抗原被发现（表1），如NELL1、EXT1/2、HTRA1等。NELL1在癌症相关MN中患病率较高，正常足细胞不表达，提示其独特发病机制；PCDH7与亚肾病性蛋白尿和低补体沉积相关，可能是疾病后期出现的抗原；SEMA3B仅在儿童MN中出现，EXT1/2、NCAM1、TGFBR3在狼疮性膜性肾病中较为常见，但后两者血清中未检测到抗体，其作为靶抗原的地位存疑。这些新型抗原丰富MN抗原谱，为深入研究发病机制提供多元视角。
表1. 膜性肾病自身免疫膜抗原靶点的临床和组织学特征
三、补体激活：MN蛋白尿形成的关键机制
补体级联反应在MN发病中起核心作用，免疫荧光和蛋白质组学研究证实C3、C5b-9或MAC等成分在患者肾活检中存在。MAC形成与急性肾小球损伤和蛋白尿的发展密切相关，补体缺陷小鼠实验为其在MN中的致病作用提供了有力证据。然而，MN中补体激活存在矛盾之处，尽管主要自身抗体IgG4激活补体能力较弱，但研究表明IgG1-3可通过经典途径、IgG4可通过凝集素途径激活补体，且在高抗原抗体浓度下IgG4也可能激活经典途径，激光微切割和蛋白质组学研究进一步支持这些结论，凸显补体激活途径在MN中的复杂性。
四、第二波抗体：MN发病新视角
研究发现抗SOD2、抗AR、抗ENO等抗体在MN中针对足细胞新表达抗原。其中SOD2 作为抗氧化酶，在MN中表达上调，抗SOD2抗体可能削弱其抗氧化保护作用而加重病情；ENO早在1999年被发现与MN相关，不同研究在其沉积位置检测结果上存在差异；抗AR等抗体也参与其中。这些抗体多为IgG4亚型，在MN患者中循环水平高，且与临床指标相关，如抗SOD2与肾病性蛋白尿、抗ENO与肾功能降低有关，多标志物分析对临床结局预测更具优势，其作为第二波抗体区别于针对肾小球膜蛋白的传统抗体，在疾病维持阶段起重要作用，且在狼疮肾炎等疾病中也有涉及，提示肾小球疾病间可能存在共同免疫致病途径。
利用肽阵列技术发现的抗FMNL1抗体主要存在于组织巨噬细胞，与MN患者蛋白尿缓解缺乏相关，凸显巨噬细胞在肾小球肾炎中的作用，且不同巨噬细胞表型（M1、M2a-M2c）在疾病中作用各异，为研究肾脏炎症修复机制提供新方向，进一步表明MN发病机制涉及多因素、多阶段免疫反应及细胞间复杂相互作用。
五、MN发病机制新理论：多抗原协同致病
基于上述研究，MN发病机制呈现复杂性，传统单一抗原致病假说难以解释全部现象。初始阶段，肾小球足细胞或基底膜上正常表达的抗原在免疫耐受失衡时触发自身免疫，导致足细胞损伤，激活的足细胞在应激下表达新抗原，如AR、SOD2、ENO等，引发新一轮免疫反应，形成免疫复合物沉积，持续损伤肾小球。
这些第二波抗原在其他肾病中也有出现，虽抗体亚型可能不同，但表明足细胞功能紊乱和激活存在共同通路。在疾病进程中，初级抗体与第二波抗体在不同阶段发挥作用，且相互影响，因此单一关注某一抗原不足以全面理解和治疗 MN，多标志物检测有望更准确预测疾病进展和结局，但目前受限于研究数据和抗体非特异性等问题，仍需进一步深入研究。
六、临床诊疗思考：精准医疗新方向
MN具有进展为终末期肾病（ESKD）的风险，约30%患者在10~15年疾病进程中出现此情况。现有治疗策略如糖皮质激素、环磷酰胺及抗CD20单抗等在诱导蛋白尿缓解方面效果相近，但疾病进展速度个体差异大。循环抗PLA2R和第二波抗体水平与肾衰竭风险独立相关，且抗PLA2R和抗SOD抗体可作为潜在生物标志物评估肾损伤程度，意大利队列研究依据两者阳性组合分组随访，结果显示双阴性患者预后较好，单或双阳性患者肾功能下降风险增加，证实多标志物检测对临床结局预测的关键作用。然而，目前多标志物方法临床应用受限，未来研究应考虑将抗体谱纳入治疗决策模型，尤其在小样本临床研究中，以实现更精准个性化治疗，改善MN患者长期预后。
七、结论与展望
过去15年，MN研究在新型生物标志物和病理生理学机制方面取得重大进展，从PLA2R到多种新型抗原及第二波抗体的发现，重塑对MN发病复杂性的认识，补体激活途径和多抗原协同致病理论不断完善。尽管当前临床应用仍面临挑战，但这些成果为未来诊疗策略优化奠定基础。未来研究需多中心、大样本深入验证现有发现，阐明未明病理机制，提升生物标志物检测准确性和特异性，探索基于精准免疫分型的创新治疗方法，有望显著改善MN患者临床结局，推动肾脏疾病诊疗领域发展。
参考文献：Murtas C, et al. Clin Kidney J . 2023 Dec 11; 17(1): sfad228.
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来源：医脉通肾内频道