摘要：美国肾脏病学会学术年会肾脏周（ASN Kidney Week）每年都会从全球吸引众多重磅学者进行前沿精选讲座（state of the art lecture），今年也不例外。

美国肾脏病学会学术年会肾脏周（ASN Kidney Week）每年都会从全球吸引众多重磅学者进行前沿精选讲座（state of the art lecture），今年也不例外。

2024年10月27日，来自澳大利亚墨尔本大学的melissa H. little教授做出了关于肾脏干细胞与肾病之间关系的讲座，引起了大家的关注，被评为今年的前沿精选讲座。本文就此进行整理，以飨读者。

melissa H. little教授首先明确，肾脏干细胞可用于肾病的科研、诊断和治疗，具体而言，科研对应的是肾脏干细胞制作肾脏类器官；诊断是指疾病筛查；而治疗是指注射干细胞，重建肾脏功能。

肾脏干细胞与肾脏类器官

众所周知，肾脏的功能与肾单元密切相关。在出生后，肾单元就已经成型，且不会再发育或生成新的肾单元。换而言之，我们并不十分明确肾脏是如何从细胞发育为器官的，因此对一些先天性肾脏病的致病机制，相关基因及表达，我们存在一定的缺失。然而，肾脏干细胞可以帮助我们重塑这一过程（图1）。毫无疑问的，这将帮助我们更好地认识肾脏，从而开发相关治疗方案。

图1 肾脏干细胞类器官模拟肾脏发育

其中，最重要的是，可以了解如何重建或恢复肾单元。如前文所述，出生后，人体将不能再形成新的肾单元，而一旦肾单元受伤（如药物、疾病、免疫系统共计），则总肾功能可能下降。因此对于进展至终末期肾脏病，特别是已经出现纤维化的患者而言，肾脏功能已无法恢复。因此，通过科研了解，我们可以知晓肾单元是如何发育，以及可以用什么办法重建或恢复肾单元，使患者受益。

事实上，通过肾脏类器官，我们已经可以发现在肾脏干细胞组成的组织中，已经出现了最原始的肾单元（图2）。

图2 肾脏类器官与原始肾单元

并且肾脏类器官也已经发育出足细胞和上皮细胞（图3）。总之，现有数据表明，肾脏类器官包含预期的成分细胞，并显示与人类胎儿肾脏的转录一致性。

图3 肾脏类器官的足细胞和上皮细胞

肾脏干细胞与疾病筛查

目前，肾脏疾病的筛查，特别是遗传性肾病的筛查存在挑战。约50%的遗传性肾病患者未接受基因检查，因此许多患者的病因不明，也无法得到恰当治疗。因此，迫切需要新的研发平台，而非采用动物或原代肾细胞进行研发，因为前者得到的结果不一定符合人体情况，后者则可能缺乏细胞间相互影响或器官间相互影响。

已有多种基因被证实会影响肾功能/肾单元，它们会影响肾小球、肾小管等多个部分（图4）。而这些知识是通过肾脏类器官以及肾脏干细胞相关研究探查得到的。换而言之，通过肾脏干细胞，我们可以确定相关基因变异与临床症状之间的关系，并指导用药。

图4 影响肾单元的相关基因

同时，一些显著的病理改变可能也与基因突变，例如不同的NPHS2错义突变可以使肾脏细胞蛋白水平降低，存在显著的转运缺陷（图5）。

图5 NPHS2缺陷与病理改变

总之，最新的证据表明，临床表现+病理改变可以指导患者接受相关基因检查，寻找潜在的基因突变，确诊肾病病因，已达到对因治疗的目的。

肾脏干细胞与治疗肾脏疾病

前文提到，人在出生后，无法再生肾单元，因此肾脏失功。肾移植也是通过移植还存在功能的肾单元，使患者可以产生尿液、排除废物。那么，我们可以用肾脏干细胞制作肾单元，如肾脏类器官，然后移植入人体吗？然而，纯粹的肾脏类器官可能无法在短期内投入临床，因为人体一个肾脏包含百万以上的肾单元，而一个肾脏类器官仅有5~2000个可用的肾单元，甚至远少于老鼠的肾脏（16W左右的肾单元）。因此，单纯依靠肾脏干细胞分裂、分化可能不足以满足人体的需求。目前，有2种潜在的解决方案：

1 生物打印+肾脏干细胞

肾脏干细胞无法分裂发育足够的肾单元主要与肾脏类器官堆积形成的细胞球相关（图2），中间的细胞无法得到足够养分，也无法排除代谢废物，则功能完整的肾单元数量受到了限制。目前，可通过3D打印技术，可以将中间中胚层细胞生物打印，平铺于培养基，则可显著增加肾单元的数量（图6），形成更优质的肾脏类器官。这种技术生产的肾单元可注射于一些小型动物模型中，并改善其肾功能。

图6 生物打印+肾脏干细胞

备注：采用这种方式可以批量生产功能完整的肾单元

2 微型肾脏类器官

另一种改善肾功能的方式为微型肾脏类器官。一个微型肾脏类器官往往由5~10个肾单元组成一个微球（图7，红圈），可将其体外培养并注射入肾脏。在肾脏中，部分微球会与肾脏组织结合，形成新的，可用的肾单元。

图6 微型肾脏类器官

最后，不论是3D打印的肾单元还是微球，在注射/移植入小鼠肾脏中，都会出现大量的血管重建，并形成突出部位（图7 白色方框）。而且，可以注射人类肾脏类器官入小鼠肾脏，会引起小鼠毛细血管增生。

图7 肾单元注射进小鼠后，小鼠肾脏的改变情况。

另外，小鼠模型已经提示，肾脏类器官移植需要挑选恰当的移植位置（GBM最佳）以及恰当的大小，以促进肾脏血管重建（图8）。

图8 肾脏类器官移植需要恰当的位置与大小，以方便肾脏血管重建

但是，肾脏类器官注入/移植入肾脏，并正常工作还差最后一个障碍，即如何将肾脏类器官的肾小管与原生肾的肾小管有机结合？使产生的尿液可以正常排泄入输尿管，进而转至膀胱。近期，Kynan Lawlor教授及其团队正在对类器官肾单位形态、血管化和连接性的全局分析，提供了一些潜在的链接方式。不过其相关研究尚未发表。

总之，肾脏干细胞在肾脏疾病的医学科研、筛查诊断、疾病治疗方面有重大应用潜力，大家应予以关注。

参考文献：

1.Melissa H little. Understanding improving and applying human pluripotent stem cell derived kidney tissues. 2024 ASN kidney week.

医脉通是专业的在线医生平台，“感知世界医学脉搏，助力中国临床决策”是平台的使命。医脉通旗下拥有「临床指南」「用药参考」「医学文献王」「医知源」「e研通」「e脉播」等系列产品，全面满足医学工作者临床决策、获取新知及提升科研效率等方面的需求。仅供HCP观看。

来源：聊科学的熊喵