摘要：昨日晚上，一家过去以专注于乙肝治疗的Biotech——Vir Biotechnology（股票代码：VIR）股价大涨58.17%，主要是由于两条TCE实体瘤管线临床I期数据的披露，除了CD3的靶点外，两条TCE管线分别靶向Her2和PSMA。

临床阶段的TCE管线已经司空见惯，但如果该TCE技术叠加了新的Buff，让其可以拓展到更广泛的适应症，拥有更好的疗效呢？

昨日晚上，一家过去以专注于乙肝治疗的Biotech——Vir Biotechnology（股票代码：VIR）股价大涨58.17%，主要是由于两条TCE实体瘤管线临床I期数据的披露，除了CD3的靶点外，两条TCE管线分别靶向Her2和PSMA。

但更加值得关注的，或许是肽遮蔽技术在TCE单抗上的未来，国外的Janux（简称：JANX）和Vir相继取得突破性进展，那么国内外其他公司的情况和进展又是如何？

01 TCE与肽遮蔽技术

TCE双抗此前已经进行了非常多次的分析：一个双抗可以分别把T细胞和肿瘤细胞进行接合，从而促使T细胞对肿瘤细胞进行杀伤。但如果运用到实体瘤上，有一个问题尤其需要考虑：双抗如果把T细胞和正常组织细胞进行接合，对正常组织细胞进行杀伤，那该如何是好？

在这个基础上，遮蔽肽技术得以诞生。如图所示，遮蔽肽主要需要解决的问题就是让TCE双抗在正常体内循环中将双抗的抗体两端用多肽链遮蔽起来，使其无法被体内T细胞以及正常组织细胞上的TAA识别，这样的话就能避免TCE双抗对正常组织细胞造成杀伤，对人体产生副作用。

而遮蔽肽的linker在肿瘤微环境中，将会被肿瘤微环境中特定的酶进行水解，上图中的多肽链被切割掉，抗体的两端都暴露出来，从而只在肿瘤微环境中针对性起作用。

根据对pro-XTEN平台的检索，这里对一篇该平台相关的文献《Precision-activated T-cell engagers targeting HER2 or EGFR and CD3 mitigate on-target, off-tumor toxicity for immunotherapy in solid tumors》进行拆解。

XTEN即为用到的遮蔽性多肽，没有经过多肽遮蔽的TCE这里称之为uTCE。如图

所示，与未被遮蔽的HER2-uTCE相比，XTEN多肽遮蔽的存在使TCE对HER2的目标亲和力降低了10倍，对CD3的目标亲和力降低了约6倍。

图片来源：《Precision-activated T-cell engagers targeting HER2 or EGFR and CD3 mitigate on-target, off-tumor toxicity for immunotherapy in solid tumors》

遮蔽的保护作用意味着剂量可以爬得更高。如下图所示，对于未遮蔽的uTCE而言，MTD为0.033mg/kg per day，而遮蔽后达到了1mg/kg。

临床前的体外试验以及动物试验都说明，也许该种对TCE的改造策略会使得其在实体瘤内产生奇效，大大催化TCE在实体瘤领域的适应症拓展。

02 适应症以及疗效

其中一条管线是靶向her2的VIR-5818。如图所示，分为单药使用以及与K药联用两种方式，单药使用从1μg/kg开始爬坡，最后爬到了1mg/kg。

患者基线如图所示，I期是篮子实验，乳腺癌患者占比16.5%，结直肠癌占比24.1%，胃癌及胃食管交界癌占比16.5%，拓展适应症的方向为乳腺癌和消化道癌症。当然，主要还是看her2的表达程度：her2达到IHC3＋程度的患者占比41.8%。

患者此前治疗线数上，本次临床I期患者的治疗线数非常之末，62%患者此前接受过三线及以上治疗，25%患者接受过5线及以上治疗。

最终疗效方面，总体来说，接受VIR-5818剂量≥400 µg/kg的参与者中，50% (10/20) 的参与者在多种 HER2 阳性肿瘤类型中经历了剂量依赖性肿瘤缩小。

重点提到了在结直肠癌中的疗效，确认的PR达到了33%，在大于400μg/kg的亚组中，DCR达到了83%。

安全性方面，大于等于三级的治疗相关不良反应发生率为16.5%，CRS发生率极低，三级以上的CRS发生率为0，一级和二级的CRS分别为20.3%和10.1%。

总体来说，该管线由它的开创新意义，目前，竞争对手JANX在her2方面还没有进行相关的布局。但PSMA，就是拥有遮蔽技术的TCE在实体瘤领域的必争靶点了。

给药剂量爬坡如图所示，QW方面从30μg/kg开始爬坡，有18名患者爬到了1mg/kg。Q3W给药周期亚组还在持续爬坡，目前已经到了2mg/kg。

患者基线上，此前接受的中位治疗线数为4（3-6），入组患者全部发生了骨转移。

疗效方面主要比较的是PSA较基线变化的水平。PSA是前列腺特异性抗原，其含量高低可以间接代表该药物的疗效。如图所示，PSA降低百分之五十以上的比率为58%，有一名患者降低了90%以上，此外，可以看到疗效的最佳剂量为200-400μg/kg之间。

安全性方面，三级以上TRAE发生率为10%左右，CRS三级及以上没有发生，一级发生率为16.7%，二级发生率为11.1%。没有报道DLT的发生。

安全性方面得到了非常不错的验证。

此外，公司主动将自身的疗效与JANX进行了对比，可以看到在CRS发生率方面达到了非常好的控制，这也是TCE单抗遮蔽肽技术开发的初衷。在疗效方面，最初的剂量爬坡方面，PSA降低50%和90%的比率相差不大，在之后更高剂量扩展方面有待继续观察，如今的安全性来看，爬到更高剂量是完全可行的。

03 肽遮蔽选手概览

目前遮蔽肽技术较为知名的两家biotech最近亮相了自身的临床数据，JANX在前段时间亮相临床数据也迎来了股价的暴涨，JANX进入临床阶段的两条管线为JANX-007和JANX-008，针对靶点分别为PSMA和EGFR，EGFR这个靶点VIR也在开发，不过相关TCE还处于临床前阶段。

不过客观来说，目前虽然PSA可以作为mCRPC适应症一个不错的指标，但最后的黄金指标仍然是患者的ORR和DCR。这方面JANX已经公布了JANX-007的数据。

肽遮蔽技术目前在美股biotech领域非常火热，除了JANX和VIR之外，CytomX（CTMX）也在这个领域有所深耕，其TCE靶向EGFR的管线目前公布了临床Ia期数据，该管线与安进进行合作开发。疗效方面在胰腺癌方面有意想不到的惊喜，PR达到了33.3%。

但今年年初该公司却宣布了大裁员来精兵简政的消息。市值方面也不温不火。

把目光转向国内，值得关注的是奥赛康和友芝友两家的遮蔽肽技术。

奥赛康拥有SmartKine®前药技术平台，其孵化的首条管线为ASKG315，靶向IL-15，通过前药的设计技术，使本该半衰期短的细胞因子其半衰期大大延长（avoid cytokine sink），并使得安全性得到了非常不错的改善。IL-15的激活路径如图所示，可以对免疫细胞进行激活，设计方面如图所示，也是在肿瘤微环境中将linker切割，使得IL-15部分发挥免疫激活作用。