胡夕春教授：高效低毒的新型CDK4/6i来罗西利获批上市

摘要：CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）做为HR+/HER2-晚期乳腺癌（HR+/HER2- MBC）中的标准治疗药物，为患者治疗带来了更多有效方案。探索更高效低毒的新型CDK4/6i，对提升患者长期生存质量至关重要。今日，NMPA正式批准原研进口的来罗西利用于H

编者按：CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）做为HR+/HER2-晚期乳腺癌（HR+/HER2- MBC）中的标准治疗药物，为患者治疗带来了更多有效方案。探索更高效低毒的新型CDK4/6i，对提升患者长期生存质量至关重要。今日，NMPA正式批准原研进口的来罗西利用于HR+/HER2- MBC成人患者的一线（与芳香化酶抑制剂联用）及二线（与氟维司群联用）治疗，此举标志着我国HR+/HER2-乳腺癌治疗迈入新阶段。值此之际，肿瘤瞭望特邀LEONARDA-2首席研究者复旦大学附属肿瘤医院胡夕春教授，深度剖析来罗西利的循证医学证据与药物机制优势，共探其临床应用前景。

肿瘤瞭望：在LEONARDA-2研究中，来罗西利联合来曲唑方案针对HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌患者展现出了卓越的疗效。您能详细分享一下该研究的主要疗效数据吗？这些数据的公布对于中国HR+晚期乳腺癌患者的一线治疗有何重要意义？

胡夕春教授：来罗西利是一种新型CDK4/6抑制剂，在临床中进行了一系列研究。第一个针对中国患者的III期临床研究是LEONARDA-1研究[1]，该研究纳入了既往接受内分泌治疗后疾病复发或进展的HR+/HER2-晚期或转移性乳腺癌患者，评估了来罗西利+氟维司群治疗的疗效和安全性。结果显示，相较于对照组（安慰剂+氟维司群），研究组（来罗西利+氟维司群）能够明显提高患者的治疗效果，延长患者的PFS[研究者评估的PFS：11.07个月vs 5.49个月，风险比（HR）0.451，95%CI: 0.311～0.656，P=0.000016）]。

鉴于来罗西利在晚期二线治疗的中成功，我们发起了针对中国患者的多中心III期LEONARDA-2研究[2]，该研究入组了HR+/HER2-晚期或转移性乳腺癌患者，这些患者在晚期阶段既往未接受过系统治疗。将患者按1∶1的比例随机分配至来罗西利联合来曲唑组（研究组）或安慰剂联合来曲唑组（对照组）。主要研究终点是由研究者评估的PFS。次要终点包括由盲法独立中心审查（BICR）评估的PFS、客观缓解率（ORR）、总生存期（OS）和安全性等。结果显示，研究组无论在PFS方面，还是在有效率方面，都明显优于对照组。

与对照组相比，研究组显著改善患者的PFS[中位数：未达到（NR） vs 16.56个月；HR：0.464，95% Cl: 0.293～0.733；P=0.0004]，疾病进展或死亡风险降低约54%。此外，研究者评估和独立评审委员会（IRC）评估的PFS都显示出一致获益。在ORR和CBR方面，来罗西利+来曲唑也显示出了较好的临床获益。

结合来罗西利在晚期乳腺癌一线及二线治疗阶段的临床试验数据，我们观察到，该药物不仅在这两个治疗阶段均显著提升了治疗有效率，提高了患者的临床获益程度，更在延长患者PFS方面展现出了卓越效果。为中国晚期HR+/HER2-乳腺癌患者开辟了一条新的治疗路径，带来了新的治疗希望与选择。

肿瘤瞭望：来罗西利作为一种结构创新的新型CDK4/6抑制剂，其独特的分子结构在LEONARDA-2研究中发挥了哪些关键作用？这种结构创新如何提升了中国HR+晚期乳腺癌患者的疗效和安全性？

胡夕春教授：当前，中国市场上已有哌柏西利、阿贝西利、瑞波西利及达尔西利这4款CDK4/6抑制剂获批上市。在新药研发领域，我们始终致力于探寻疗效更优、安全性更高的CDK4/6抑制剂，即所谓的“me better”乃至“me best”药物，而来罗西利的研发正是基于这一初衷，旨在为患者带来更为理想的治疗方案。

来罗西利的分子结构中引入了三并环&螺环结构，这种结构创新提升了其对CDK4靶点的亲和力（高选择性），降低了与非靶标蛋白的结合概率，从而减少了脱靶效应。临床前动物研究提示，来罗西利具有高渗透性，且其在肿瘤组织的分布浓度远高于血浆浓度，在血浆浓度降到未检出水平时，肿瘤组织浓度仍较高[3]，表现出肿瘤组织高渗透，血液低蓄积的特性。所以我们同样能够观察到，其给患者带来的骨髓抑制相较于其他CDK4/6抑制剂更轻。基于来罗西利PK/PD特征，来罗西利具备“me better”的苗头。

在LEONARDA-2研究中[2]，相较于对照组，研究组的PFS、ORR和CBR均有更多获益，其中HR为0.464（95% Cl: 0.293～0.733），在当前已上市CDK4/6i一线研究中HR值处于偏低水平，表明来罗西利的临床获益好[4-9]；且各亚组获益一致，其中内脏转移、多转移部位（≥3）亚组的HR值分别为0.420、0.399，均优于全人群，这也印证了来罗西利的高选择、高渗透的作用机制。

在药物安全性方面，研究组的不良反应率较低，总体安全性较好。特别是4级中性粒细胞减少症的发生率较低（5.1%），胃肠道不良事件多为轻度，且无静脉血栓栓塞事件（VTE）发生；与对照组相比，来罗西利组不增加Q-T间期延长。在耐受性方面，因TEAEs导致停用来罗西利的情况罕见[1例患者（0.7%）]。

综上，结构创新使得来罗西利在中国HR+晚期乳腺癌患者中能够更有效地抑制肿瘤生长，延长患者的PFS，并提高患者的生活质量。

肿瘤瞭望：随着来罗西利联合来曲唑方案在中国获批上市，您认为这一新方案将对HR+晚期乳腺癌患者的一线治疗产生哪些深远影响？您如何看待这一新方案在未来临床实践中的应用前景？

胡夕春教授：HR+/HER2-乳腺癌约占所有乳腺癌的70%。尽管我国目前已有4种CDK4/6抑制剂可供患者选择，但这一患者群体仍存在未被满足的临床需求。例如，在使用CDK4/6抑制剂治疗时，患者可能面临中性粒细胞减少、静脉血栓、Q-T间期延长、肝毒性等不良反应，这些都是我们需要解决的问题。因此，临床上我们需要找到一种既有效、毒副反应又比较低的药物。而LEONARDA-2研究[2]和LEONARDA-1研究[1]的结果以及已报道的其他CDK4/6i相关研究显示[4-9]，来罗西利联合内分泌治疗在血液系统毒性、Q-T间期延长、静脉血栓等方面的安全性表现非常出色。

在指南规范和共识中，无论对于晚期一线治疗还是二线治疗，CDK4/6抑制剂都是HR+/HER2-乳腺癌的标准治疗药物。来罗西利的获批上市，使我们的治疗选择更加丰富。来罗西利联合内分泌治疗作为更高效、安全的选择，为临床医生提供了更多方案。在考虑患者治疗方案时，来罗西利联合内分泌治疗是可以优先考虑的。

当然，要真正确定哪一种CDK4/6抑制剂是“最优选择”（me best），我们需要发起头对头研究。如果目前没有这样的临床研究，我们也希望通过真实世界的数据来进一步证明来罗西利是一种高效、安全的CDK4/6抑制剂。

参考文献：

1、Xu, Binghe et al. “Lerociclib plus fulvestrant in patients with HR+/HER2- locally advanced or metastatic breast cancer who have progressed on prior endocrine therapy: LEONARDA-1 a phase III randomized trial.” Nature communications vol. 16,1 716. 16 Jan. 2025, doi:10.1038/s41467-025-56096-2

2、Xichun Hu,et al. LEONARDA-2: Lerociclib plus letrozole versus placebo plus letrozole in HR+/HER2- advanced or metastatic breast cancer. 2024 ASCO abstract 1052

3、Bisi, John E et al. “Preclinical development of G1T38: A novel, potent and selective inhibitor of cyclin dependent kinases 4/6 for use as an oral antineoplastic in patients with CDK4/6 sensitive tumors.” Oncotarget vol. 8,26 (2017): 42343-42358. doi:10.18632/oncotarget.16216

4、Finn, Richard S et al. “The cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitor palbociclib in combination with letrozole versus letrozole alone as first-line treatment of oestrogen receptor-positive, HER2-negative, advanced breast cancer (PALOMA-1/TRIO-18): a randomised phase 2 study.” The Lancet. Oncology vol. 16,1 (2015): 25-35. doi:10.1016/S1470-2045(14)71159-3

5、Finn, Richard S et al. “Palbociclib and Letrozole in Advanced Breast Cancer.” The New England journal of medicine vol. 375,20 (2016): 1925-1936. doi:10.1056/NEJMoa1607303

6、Goetz, M P et al. “Abemaciclib plus a nonsteroidal aromatase inhibitor as initial therapy for HR+, HER2- advanced breast cancer: final overall survival results of MONARCH 3.” Annals of oncology : official journal of the European Society for Medical Oncology vol. 35,8 (2024): 718-727. doi:10.1016/j.annonc.2024.04.013

7、Hortobagyi, Gabriel N et al. “Overall Survival with Ribociclib plus Letrozole in Advanced Breast Cancer.” The New England journal of medicine vol. 386,10 (2022): 942-950. doi:10.1056/NEJMoa2114663

8、Tripathy, Debu et al. “Ribociclib plus endocrine therapy for premenopausal women with hormone-receptor-positive, advanced breast cancer (MONALEESA-7): a randomised phase 3 trial.” The Lancet. Oncology vol. 19,7 (2018): 904-915. doi:10.1016/S1470-2045(18)30292-4

9、Zhang, Pin et al. “Dalpiciclib plus letrozole or anastrozole versus placebo plus letrozole or anastrozole as first-line treatment in patients with hormone receptor-positive, HER2-negative advanced breast cancer (DAWNA-2): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial.” The Lancet. Oncology vol. 24,6 (2023): 646-657. doi:10.1016/S1470-2045(23)00172-9