当溃疡性结肠炎遇上“白肺”：一例被药物“点燃”的肺部谜案

摘要：现病史：三个星期前，她开始出现活动后气短，起初症状不明显，张阿姨也并不在意。1周后她活动时出现胸部发紧、左肩胛下区灼痛，并且向左臂放射，按摩、服用对乙酰氨基酚和布洛芬后可缓解。呼吸困难逐渐加重，直至她在上一层楼梯或移动一张草坪椅几英尺时就会气短。她有轻微干咳，

63 岁的张阿姨怎么也没想到，一场看似普通的「肺炎」会让她卷入一场横跨呼吸科、消化科、病理科的「医疗侦探剧」。

现病史：三个星期前，她开始出现活动后气短，起初症状不明显，张阿姨也并不在意。1周后她活动时出现胸部发紧、左肩胛下区灼痛，并且向左臂放射，按摩、服用对乙酰氨基酚和布洛芬后可缓解。呼吸困难逐渐加重，直至她在上一层楼梯或移动一张草坪椅几英尺时就会气短。她有轻微干咳，但无发热、寒战、咯血、恶心、呕吐、出汗、盗汗、体重下降、厌食、关节疼痛或皮疹。

入院前一天下午，患者因进行性呼吸困难前往另一家医院的急诊科。查体显示，她状态尚可，肩胛下疼痛评分为 3 分（0-10 分，10 分为最严重）。血压 104/72mmHg，脉搏105次/分钟，体温 36.4°C，呼吸频率 20次/分钟，吸空气时血氧饱和度 93%。双肺可闻及湿啰音，从肺底向上蔓延至肺中部。其余检查未见异常。

吸空气时动脉血气分析显示：pH 7.40，二氧化碳分压 38 mmHg（参考范围 35-45），氧分压 69 mmHg（参考范围 75-100），血清总二氧化碳含量 22.5 mmol/L（参考范围 20-26）。其他实验室检查结果见表 1。心电图显示窦性心动过速，其余正常。

胸部 X 线片显示双肺轻度弥漫性气腔病变，无胸腔积液，心脏大小正常。胸部计算机断层扫描（CT）显示双肺基底段外周多发斑片状浸润影，中央气道清晰，肺动脉直径 2.2 cm，无肺栓塞或淋巴结肿大证据。随后她被转至我院。

既往史：患者患有溃疡性结肠炎 10 余年，反复发作痉挛、腹泻、里急后重、排便急迫和黏液便。曾间断接受巴柳氮、氢化可的松灌肠、硫唑嘌呤和逐渐减量的口服泼尼松治疗。9 个月前，患者出现持续性血便，泼尼松治疗无效；入院前 6 个月，泼尼松停药。结核菌素皮肤试验阴性，开始为期90天的硫唑嘌呤治疗及每月英夫利昔单抗输注。最近一次英夫利昔单抗给药是在入院前 15 天。定期结肠镜筛查显示全结肠炎，无发育异常证据。患者还有骨质疏松、鼻窦炎和支气管炎病史。

个人史：患者与丈夫居住在美国南部，曾接触过该地区火灾产生的烟雾。此前 6 个月内，她曾前往美国西南部旅行，并接触过一名因支气管扩张正在服用抗生素的人。入院前 10 天（晚春时节），她通过汽车和船只前往马萨诸塞州海岸外的一个岛屿，入院前 6 天抵达。她每日饮酒少于一杯，30 年前已戒烟，家中养有一只狗。无结核或鸟类接触史，不记得近期有昆虫或蜱虫叮咬。

其他用药史：包括巴柳氮二钠、伊班膦酸钠和结合雌激素。无药物过敏史。

入院查体：血压 130/74 mmHg，脉搏 88 次 / 分钟，呼吸频率 16 次 / 分钟，经鼻导管吸入 2 升 / 分钟氧气时血氧饱和度 95%。双肺底及肺中部可闻及细湿啰音。左肩胛骨及手臂触诊无压痛。其余检查正常。

实验室检查结果见表 1。

在急诊科，静脉注射呋塞米。胸部 X 线片显示双下肺野密度增高影，考虑为肺炎。接下来的 5 小时内，血压降至 86/54 mmHg。给予静脉补液和左氧氟沙星治疗后，血压升至 101/52 mmHg。肺科会诊医师查体发现，双肺上叶吸气时可闻及轻度哮鸣音，双下肺可闻及干啰音，右肺底叩诊浊音减弱。无羊鸣音。患者取 30 度半卧位时，颈静脉搏动可见于 6 cm 水平。其余检查正常。

患者被收入医院负压病房。因恶心停用左氧氟沙星，继续吸氧、雌激素和巴柳氮治疗，并给予昂丹司琼、阿奇霉素和头孢曲松各一剂。鼻黏膜标本检测腺病毒、甲型和乙型流感病毒、副流感病毒 1、2、3 型抗原均为阴性，尿标本嗜肺军团菌血清 1 型抗原阴性。行结核菌素皮肤试验。

次日，注射对比剂后行胸部CT检查，显示双肺外周磨玻璃样阴影，以肺基底段最为集中（见下图）。无结构扭曲或牵引性支气管扩张。患者俯卧位成像时，病变持续存在。

血清抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）间接免疫荧光检测显示核染色模式，不符合 ANCA 相关性血管炎特征。次日（48 小时后），结核菌素皮肤试验阴性。住院前 3 天，尝试留取痰标本进行分析未果。

住院第 4 天，行支气管镜检查。气道外观正常；右下叶支气管肺泡灌洗液细胞学检查显示支气管柱状细胞、肺巨噬细胞及慢性炎症证据，未见恶性细胞。灌洗液白细胞计数为 280 个/立方毫米，分类：淋巴细胞 53%，中性粒细胞 1%，单核细胞 9%，嗜酸性粒细胞 15%，嗜碱性粒细胞 1%，非造血细胞 21%。未发现病原体。肺炎支原体核酸、肺孢子菌及腺病毒、甲型和乙型流感病毒、呼吸道合胞病毒、副流感病毒 1、2、3 型抗原检测均为阴性。流式细胞术检测造血细胞表面标志物显示 66% 为淋巴细胞，未见单克隆 B 细胞或异常 T 细胞群。支气管肺泡灌洗液进行培养。活动后呼吸困难持续存在，暂时停止吸氧时，血氧饱和度降至 85%-90%。

二、呼吸困难思辨的头脑风暴

1.病例特点总结：这位 63 岁女性患者患有溃疡性结肠炎，正在接受英夫利昔单抗和巴柳氮治疗，出现为期 3 周的呼吸系统疾病，表现为活动后呼吸困难、低氧血症、湿啰音和吸气性哮鸣音，但无发热或白细胞计数升高。影像学检查显示外周磨玻璃样阴影，感染相关实验室检查阴性，支气管肺泡灌洗液显示淋巴细胞和嗜酸性粒细胞数量增加。

这个病例的几个显著特征。

第一是时间：她的病情已持续3周而非3天，提示为亚急性过程，而非急性肺炎等急性呼吸系统疾病。

第二是胸部检查中吸气性呼吸音的性质。存在湿啰音和吸气性哮鸣音或吸气性干鸣音，但无呼气性哮鸣音，提示病变集中在肺泡和细支气管区域。

第三，白细胞计数和分类正常，微生物学检查阴性，也表明这不是急性肺炎。

第四，胸部 X 线片显示外周浸润影，CT 扫描显示弥漫性磨玻璃样阴影。磨玻璃样阴影定义为肺密度增高，但支气管和血管边缘保留，与实变不同，实变时细支气管和血管边缘模糊。从组织学上讲，磨玻璃样阴影对应于气腔部分填充、间质增厚、部分肺不张和肺毛细血管容量增加。磨玻璃样阴影的鉴别诊断范围极广。

最后，支气管肺泡灌洗结果将极大有助于缩小我们的鉴别诊断范围。典型情况下，支气管肺泡灌洗液标本中 85%~93% 的细胞为巨噬细胞，约 10% 为淋巴细胞，中性粒细胞和嗜酸性粒细胞不足 2%（表 2）。在本病例中，总细胞计数以及淋巴细胞和嗜酸性粒细胞比例均增加，且未发现感染性病原体，这些发现与亚急性呼吸系统疾病一致。

2.如何构建问题：

有两个问题有助于构建该患者的鉴别诊断框架：“这位患者为何患病？” 和 “她为何在此时患病？”⁵ 这些问题的答案将来自于结合以下几个因素分析她当前的病情：她的免疫抑制状态（因为她正在接受强效免疫抑制药物治疗）、潜在的溃疡性结肠炎、她用于治疗基础疾病的药物（除了它们对免疫状态的影响之外），以及与溃疡性结肠炎或药物无关的独立进程。

（1）免疫抑制

患者近期开始服用英夫利昔单抗，这是一种针对肿瘤坏死因子 α（TNF-α）的嵌合单克隆抗体，对溃疡性结肠炎的诱导治疗和维持治疗有益。英夫利昔单抗是一种强效免疫抑制药物，众多报告证实其使用与感染风险增加相关，包括分枝杆菌和其他细菌（如李斯特菌、肺炎球菌、军团菌、沙门氏菌和巴尔通体）、真菌（如组织胞浆菌、球孢子菌、念珠菌、肺孢子菌、曲霉菌、隐球菌和孢子丝菌）和病毒（如单纯疱疹病毒、水痘 - 带状疱疹病毒和巨细胞病毒 [CMV]）感染。2001 年，美国食品和药物管理局（FDA）因英夫利昔单抗存在严重且可能致命的感染风险，在其标签上添加了黑框警告。

鉴于这些感染的严重性及其对特定治疗的需求，我们必须在鉴别诊断中首先考虑它们。在需要考虑的机会性感染中，最常引起弥漫性肺部浸润性病变的常见机会性感染包括肺结核、组织胞浆菌病、肺孢子菌肺炎、巨细胞病毒（CMV）及其他病毒感染。该患者在接受英夫利昔单抗治疗前，结核菌素纯蛋白衍生物试验呈阴性。在3周的病程中，她既无发热，也无白细胞计数升高；无肺外或播散性结核病的临床证据（如脊柱、中枢神经系统或尿液受累）；支气管肺泡灌洗液中也未检出分枝杆菌。因此，我们认为她的病情并非由肺结核或播散性结核引起。

尽管患者的暴露史可能让我们担心她吸入了组织胞浆菌、球孢子菌和曲霉菌等真菌，但她无发热、白细胞计数升高或降低，也无局灶性肺炎，且支气管肺泡灌洗液的真菌培养结果为阴性。此外，真菌病血清学检测（β-D - 葡聚糖和半乳甘露聚糖）均为阴性。据报道，这些检测对机会性真菌感染（隐球菌和接合菌除外）的阴性预测值高达99%，因此组织胞浆菌、球孢子菌和曲霉菌导致其患病的可能性较低。因此，我们认为她目前的病情并非由真菌感染引起。

从影像学和临床特征来看，该患者的情况与肺孢子菌肺炎一致，且有接受英夫利昔单抗治疗的患者发生肺孢子菌肺炎的报道。然而，支气管肺泡灌洗对肺孢子菌的检测灵敏度极高，且支气管肺泡灌洗液检测和 β-D -葡聚糖检测均为阴性，因此可排除肺孢子菌肺炎。最后，巨细胞病毒和其他病毒感染也可能出现类似的临床和影像学表现；但她无明确发热或白细胞计数异常，支气管肺泡灌洗研究（包括细胞病理学）和血清学检查均未提示病毒感染。

总之，尽管英夫利昔单抗会影响患者的免疫状态，但我们认为其病情并非由机会性感染引起。

（2）溃疡性结肠炎的肺部并发症

如果她的病情并非由机会性感染引起，是否可能是溃疡性结肠炎的肺部表现？溃疡性结肠炎可通过血管炎、间质性疾病、隐源性机化性肺炎（旧称闭塞性细支气管炎伴机化性肺炎）、血栓栓塞性疾病、胸膜炎和支气管扩张等形式累及肺部；然而，肺部受累远不如关节、皮肤、眼睛或肝胆系统受累常见。此外，溃疡性结肠炎的肺部表现难以与治疗溃疡性结肠炎的药物所引起的反应相鉴别。[由于缺乏其他肠外表现，且难以与药物相关疾病区分。

（3）特发性间质性肺炎

结合影像学和支气管肺泡灌洗结果，能够解释其亚急性病程的最可能诊断包括非典型肺炎或特发性间质性肺疾病。由于患者无发热且微生物学检查阴性，肺炎的可能性较低。非特异性间质性肺炎或隐源性机化性肺炎可能散发性出现，无明确诱因。因吸入有机抗原、粉尘或毒素（如农民肺、热水浴池肺、养鸟者肺）导致的过敏性肺炎，影像学也可表现为外周磨玻璃样阴影，支气管肺泡灌洗液可见显著淋巴细胞增多，这两点均与本例患者的病情吻合。但患者无此类有机物质接触史。

（4）药物性肺损伤

药物性肺损伤可以是急性，也可以是亚急性。表现形式可以是弥漫肺损伤和急性嗜酸细胞性肺炎。弥漫性肺泡损伤（典型由细胞毒性药物引起）在影像学上表现为弥漫性双侧气腔实变，且支气管肺泡灌洗液以中性粒细胞为主。急性嗜酸性粒细胞性肺炎通常为特发性，但有报道称其可由吸烟和米诺环素诱发。这是一种急性发热性疾病，伴有显著的呼吸道症状，包括呼吸衰竭。影像学检查显示双肺外周磨玻璃样浸润影，支气管肺泡灌洗液中嗜酸性粒细胞比例较高（>25%）。本例的临床表现及支气管肺泡灌洗结果均不符合弥漫性肺泡损伤或急性嗜酸性粒细胞性肺炎的特征。

亚急性临床表现的药物性肺疾病主要组织病理学表现包括非特异性间质性肺炎和隐源性机化性肺炎。影像学上，非特异性间质性肺炎的特征为斑片状或弥漫性磨玻璃样阴影，以肺基底段为主，与该患者的表现一致。可发展为慢性纤维化和牵引性支气管扩张。支气管肺泡灌洗显示淋巴细胞增多，也可能出现嗜酸性粒细胞水平升高（但未达到急性嗜酸性粒细胞性肺炎的程度）。隐源性机化性肺炎可能是药物性肺疾病的一种表现。影像学上，隐源性机化性肺炎与该患者的病变相似，表现为双侧斑片状磨玻璃样阴影，常伴有实变。浸润影往往主要位于下叶外周，呈胸膜下和支气管周围分布。支气管肺泡灌洗通常显示细胞计数增加，以淋巴细胞为主，常伴有嗜酸性粒细胞和中性粒细胞。因此，该患者的临床表现、影像学检查和支气管肺泡灌洗结果均符合非特异性间质性肺炎或隐源性机化性肺炎的特征。

那么，这位患者正在使用的巴柳氮或英夫利昔单抗是否与药物性肺疾病相关呢？

上表药物反应所致肺部疾病及炎症性肠病所致肺部疾病的表现

（一）免疫抑制剂的「潘多拉魔盒」

英夫利昔单抗是治疗炎症性肠病的「明星药物」，通过抑制肿瘤坏死因子 -α（TNF-α）减轻肠道炎症。但 TNF-α 同时也是人体对抗感染的「防御大臣」，抑制它就像主动拆除免疫系统的「城墙」，导致感染风险激增（如肺孢子菌、巨细胞病毒），甚至引发自身免疫性肺损伤。

「这类药物相关肺损伤的机制很复杂，可能是药物本身的毒性，也可能是免疫失衡引发的超敏反应。」药学部专家解释道，「就像张阿姨的支气管肺泡灌洗液显示淋巴细胞和嗜酸性粒细胞升高，这提示可能存在过敏性肺炎或间质性肺疾病。」

（二）老药新风险：氨基水杨酸类的「暗面」

另一款可疑药物是巴柳氮，其代谢产物美沙拉嗪属于氨基水杨酸类，常用于轻中度结肠炎。在结肠中代谢后释放出活性形式 5 - 氨基水杨酸（美沙拉嗪）。美沙拉嗪本质上是不含磺胺部分的柳氮磺吡啶。巴柳氮对轻至中度溃疡性结肠炎的疗效与美沙拉嗪或柳氮磺吡啶相当，且通常不良反应发生率更低。有文献报告50余例患者（多数为溃疡性结肠炎患者）报告了柳氮磺吡啶和美沙拉嗪的肺毒性作用。大多数患者被描述为患有非特异性间质性肺炎或隐源性机化性肺炎等间质性肺疾病，伴有淋巴细胞和嗜酸性粒细胞水平升高。许多患者有发热和外周血嗜酸性粒细胞增多，但本例患者并无这些表现。

（三）如何搞清病因？

该患者为何患病，又为何在此时发病？我们认为她可能患有药物性肺疾病相关的隐源性机化性肺炎或非特异性间质性肺炎，最可能与巴柳氮或英夫利昔单抗有关。需要进行的诊断性操作是肺活检，以排除感染并通过组织病理学明确诊断，这对制定肺部疾病和溃疡性结肠炎的治疗方案至关重要。通过纤维支气管镜获取的经支气管活检标本通常不足以诊断间质性肺疾病。

当所有无创检查陷入僵局，开胸活检成为唯一破局之道。病理切片显示：肺组织呈弥漫性异常（图 2A），同时存在间质性和肺泡性病变。间质性病变表现为淋巴细胞浸润，使肺泡壁和间隔增宽；肺泡性病变为组织细胞和嗜酸性粒细胞浸润，填充肺泡和肺泡导管（图 2B），部分肺泡腔可见水肿液。肺组织中还可见瘢痕形成，包括细支气管瘢痕伴纤维化和兰伯特病变（呼吸上皮向邻近肺泡远端延伸，又称多灶性细支气管化生，图 2C），以及瘢痕化细支气管周围的鳞状上皮化生（图 2D）。未见感染或隐源性机化性肺炎证据。。

「没有感染证据，也不符合典型的机化性肺炎，」病理科主任指出，「结合用药史，我们更倾向于英夫利昔单抗诱发的淋巴细胞性间质性肺炎伴嗜酸性粒细胞浸润。与患者停药后激素治疗显著有效的表现高度吻合。」

确诊为药物性肺损伤后，治疗陷入两难：

停药

：英夫利昔单抗是控制结肠炎的关键，但继续使用可能加重肺损伤；

激素治疗

：糖皮质激素是缓解肺损伤的「救星」，却可能诱发结肠炎急性发作。

「我们决定双管齐下：立即停用英夫利昔单抗和巴柳氮，启动大剂量泼尼松（40mg / 日），同时请消化科会诊调整肠道治疗方案。」主治医生回忆，「幸运的是，患者对激素反应极佳，1 周内气短明显缓解，1 个月内脱离吸氧，6 周至 2 个月内可正常行走且无不适症状，2 个月后 CT 显示磨玻璃影基本吸收。」

但减药过程一波三折：当泼尼松减至 25mg / 日时，患者突然复发低氧血症，不得不重新加量。将泼尼松剂量重新增至 40 mg 后，症状再次显著缓解。目前我们正以更缓慢的速度减停激素，患者一般情况良好，肺功能已恢复正常。「这提示药物性肺损伤的免疫炎症可能存在『记忆效应』，减药需更缓慢、更谨慎。」呼吸科主任强调。