摘要：皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL）是以克隆性恶性T细胞的皮肤浸润为特征的淋巴结外非霍奇金淋巴瘤，其通常呈惰性，但晚期呈侵袭性。由于目前对疾病发病机制的认识尚不充分，故CTCL的有效治疗手段有限
医脉通：
CTCL是一种罕见的T细胞恶性肿瘤，能否请您介绍一下CTCL的疾病特征？
李登举教授：
CTCL发病率较低，已于2023年9月被我国《第二批罕见病目录》收录。CTCL病程较长，整体类似慢性病；但具有异质性，包含多种亚型，不同亚型间的临床表现、组织病理特征、遗传学特点差异较大。其中蕈样肉芽肿（MF）最常见（占比>60%）；其次为原发性皮肤CD30+淋巴增殖性疾病，包括原发性皮肤间变性大细胞淋巴瘤（pcALCL）和淋巴瘤样丘疹病（LyP）（分别占比8%、12%）；另外Sézary综合征（SS）与红皮病型MF具有相似的临床表现，约占CTCL的2%2。
MF分为早期和进展期，早期表现为皮肤红斑或斑块，可持续多年而无进展；进展期MF表现为全身多发皮肤结节、肿块，可出现红皮病，伴有外周血、骨髓及内脏受累。SS是一种侵袭性CTCL亚型，经典表现包括红皮病、广泛淋巴结增大、外周血存在大量Sézary细胞2。
不同类型CTCL患者的预后因疾病亚型和分期而异，多数患者在早期表现为惰性病程，预后良好，其中pcALCL、LyP以及早期MF患者的5年生存率均较高，分别为≥83%、≥90%和88%。但约30%的早期MF患者会于10年内逐渐发展为进展期，进展期MF患者的5年OS率仅为18%。进展期MF和SS患者的临床表现及预后相似2。
医脉通：
近年来，国外已积累了较多普拉曲沙治疗CTCL的真实世界疗效数据，能否请您解读一下相关研究？
李登举教授：
CTCL的治疗取决于疾病所处阶段，疾病早期通常采用皮肤定向疗法，而全身治疗用于复发或肿瘤侵犯更广的患者3。在进行治疗决策时，2024 v1版NCCN指南建议基于疾病分期并首选耐受性良好、副作用较小的药物4一项美国真实世界研究在既往接受过≥1次全身治疗的CTCL（包括MF、SS或pcALCL）患者中评估了普拉曲沙（15 mg/m）的疗效（n=29）。结果显示，总有效率（ORR）为45%；最常见的3级不良事件为黏膜炎（17%）。一项回顾性研究分析了27例R/R CTCL患者接受普拉曲沙（剂量范围：10-30 mg/m）治疗的疗效和安全性，结果ORR为57%，疾病控制率为85%；预防性给予亚叶酸钙不会影响疗效，且可降低黏膜炎的发生率。此外，在一项针对CTCL的病例报道中，患者有2年IIA期MF病史，因全身红皮病和瘙痒再次就诊时，疾病已发展为SS（IVA2期）。遂予以普拉曲沙（30 mg/m）序贯移植的方案，患者接受4个周期普拉曲沙治疗后达部分缓解（PR），且后续顺利完成了异基因造血干细胞移植。该患者移植一年后复查示完全缓解（CR），并回归了正常的社会生活2 3 2 5 2 6。总体而言，国外数据显示，普拉曲沙在R/R CTCL患者中展现出了较高活性，且安全性可耐受，可助力更多患者获益。
医脉通：
您及团队之前完成了一例CTCL患者的治疗，能否请您分享一下该患者的诊疗经过？
李登举教授：
患者一般情况
患者女，72岁。主因“左下腹疼痛1周，发现白细胞增多1天”就诊。
现病史：患者3年余前因无明显诱因出现全身皮疹就诊于WH某医院，行皮肤活检后示T细胞淋巴瘤，遂于2021-2023年期间多次行化疗以及信迪利单抗、维布妥昔单抗（BV）等治疗，皮疹仍反复发作。
2023-04-05患者就诊于GZ某附属医院，病理会诊示符合T细胞淋巴瘤，考虑SS与MF相鉴别。免疫组化示：CD3+，CD5+，CD4+，CD30部分+，CD8-，CD20-，CD79a-，CD7-，CD15-，Perforin-，Langerin-，CD56-，CD1a-，TIA1-，EMA-，Ki-67（约60%+）。骨髓流式细胞学示：淋巴细胞比例增高，T淋巴细胞比例约97.5%，余未见异常。PET/CT示：全身皮肤弥漫增厚并皮肤、部分皮下多发结节，代谢活跃，全身多发肿大淋巴结，代谢活跃，脾脏稍增大，代谢增高，以上考虑淋巴瘤累及。予以化疗（吉西他滨＋脂质体阿霉素）以及抗感染治疗后症状无明显改善。
2023-05-01起予5个周期BV+3个周期西达本胺治疗后疗效欠佳；遂予莫格利珠单抗治疗，6个周期后因皮肤弥漫性结节、溃烂进行性加重停药。2024-05-03起继续予BV及激素治疗，2个周期后因出现下肢麻木、行走、站立障碍，遂停用BV。2024-06-05予1个周期米托蒽醌脂质体+西达本胺治疗，患者再次疾病进展，全身广泛皮肤肿瘤侵犯伴溃烂，间断高热。2024-08-26为求进一步诊治就诊于我院。
既往史无殊。
辅助检查
血常规：WBC 3.59×10/L，Hb 74g/L，PLT 170×10/L，NEU 2.53×10/L，LYM% 12.8%，Mon# 0.45×10/L，Eos% 3.9%，Eos# 0.14×10/L，RDW-CV 15.7%，RDW-SD 52.8fL，RBC 2.32×109 9 9 9 9 12/L。血生化：LDH 614U/L。
肝功能：ALT 7U/L，AST 28U/L，ALP 67U/L️，GGT 22U/L️，TP 60.2g/L，ALB 30.0g/L，GTB 30.2g/L，DBIL 4.9ummol/L，IBIL 6.5umol/L。
临床诊断
皮肤T细胞淋巴瘤
治疗经过
2024-09-03起予3个周期BV（每3周一次）+普拉曲沙（每周一次）治疗，同时补充叶酸、维生素B12以预防不良反应，并辅以抗病毒、纠正电解质等治疗。第2周期治疗期间患者无发热，生命体征平稳，伴局部破溃分泌物渗出，于专科医院进行皮肤换药等处理。截至2024-10-22（第3个治疗周期时），已执行6次普拉曲沙（期间因感染停用2次），患者上肢部分溃烂皮肤褶皱、结痂，较前稍好转。后继续予3次普拉曲沙+1次BV治疗。
2024-09-27至2024-11-11肝功能变化趋势图
*10-15血钙升高明显，考虑亚叶酸钙解救导致，停用普拉曲沙一次。
2024-09-27至2024-11-11血钙变化趋势图
*考虑患者血栓形成风险，予口服利伐沙班、低分子肝素抗凝治疗。
2024-09-27至2024-11-11 D二聚体变化趋势图
医脉通：
现阶段我国已有获批可用于治疗CTCL的药物，您在为这例患者选择治疗方案时是如何考虑的？
李登举教授：
目前CTCL无法治愈，通常将其作为慢性病进行治疗，助力患者回归正常生活。CTCL治疗方法依据分型和分期而有所不同，绝大多数CTCL进展较为缓慢，通常早期单药治疗即可控制；但对于R/R CTCL如进展期的MF/SS往往需采取联合治疗措施，以提升抗肿瘤作用。近年来，单抗、小分子信号通路抑制剂等靶向新药在CTCL的治疗中显示出良好疗效7 2。因此，通过化疗联合其他小分子药物，经多种途径实现抗肿瘤作用，有望助力患者获得更好的疗效。当前国内外已被批准应用于CTCL的靶向药物包含组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）、CC趋化因子受体4（CCR4）单抗如莫格利珠单抗、CD30抗体偶联药物BV等。我中心收治的此例患者既往对莫格利珠单抗反应差，治疗后仍出现疾病进展，且耐受性较差；而BV在既往治疗中可一定程度上控制患者病情，因此我们将其作为联合用药的选择。此外，普拉曲沙是一种叶酸拮抗剂，已在我国获批用于治疗复发或难治性外周T细胞淋巴瘤（R/R PTCL），其较强的肿瘤细胞内聚集能力可高效诱导肿瘤细胞死亡。同时，前述多项真实世界研究表明，普拉曲沙治疗R/R CTCL表现出较高抗肿瘤活性、良好的疾病控制率和可接受的长期持续用药的安全性3,5,6。鉴于此，我们采用普拉曲沙联合BV治疗此例患者，经过6次普拉曲沙用药后，患者获得了一定缓解。医脉通：
对于普拉曲沙的联合方案，您在剂量以及用法上是如何考虑和调整的？
李登举教授：
普拉曲沙是特异性靶向的新型叶酸拮抗剂，其优先在肿瘤细胞中积聚，可改善肿瘤细胞中的膜转运和聚谷氨酰化作用，此作用机制与现有药物不重叠，且既往研究发现其联合疗法可为患者带来良好疗效，能有效延长R/R CTCL患者的缓解时间7。
此例老年CTCL患者历经多年多次多种治疗，包括化疗和免疫疗法等的单药/联合治疗，但反复疾病进展。因此，后续考虑换用其他作用机制的药物治疗以改善其预后，最终我们选择以普拉曲沙的推荐剂量（30 mg/m2）进行治疗，并在此基础上联合BV输注。治疗期间普拉曲沙未减量，通过补充叶酸、维生素B12预防不良反应，辅以抗病毒、纠正电解质等支持治疗。予6次普拉曲沙治疗后，患者上肢部分溃烂皮肤褶皱、结痂，较前稍好转，患者生活质量有望得到进一步改善。后续计划继续使用普拉曲沙+林普利塞治疗，以期实现持续缓解。
总结
CTCL病程长，其治疗趋于慢性病模式，处于疾病进展期的患者预后和生活质量均较差，亟需改善。新药及新疗法的涌现为CTCL治疗带来了新选择，此病例治疗经过提示，以普拉曲沙为基础的联合疗法在“顽固性”复发进展CTCL中展现出较好的抗肿瘤活性。正如临床医师所言，“就如同他四处寻找一个合适的枕头，而普拉曲沙恰好就是那个枕头”。
教授、主任医师、博士生导师
华中科技大学同济医院血液科副主任
中国医药教育协会白血病分会常委
中国研究型医院学会血栓与止血专委会常委
中国老年医学学会血液学分会学组委员
中国抗癌协会血液病转化委员会委员
亚太医学生物免疫学会理事会常务理事
湖北省ESCO血液肿瘤专委会副主委
《血栓与止血杂志》常务编委
承担国自然面上项目2项，发表SCI论文30余篇（通讯或第一作者）
参考文献：
1. Liu X, Jin S, Hu S, et al. Nat Commun. Single-cell transcriptomics links malignant T cells to the tumor immune landscape in cutaneous T cell lymphoma. 2022 Mar 3;13(1):1158. doi: 10.1038/s41467-022-28799-3.
2. 张炎,刘洁,张薇. 皮肤T细胞淋巴瘤的治疗进展[J]. 临床皮肤科杂志,2024,53(1):48-52. doi:10.16761/j.cnki.1000-4963.2024.01.014.
3. Horwitz SM, Kim YH, Foss F, et al. Identification of an active, well-tolerated dose of pralatrexate in patients with relapsed or refractory cutaneous T-cell lymphoma. Blood. 2012 May 3;119(18):4115-22. doi: 10.1182/blood-2011-11-390211.
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5. Foss FM, Parker TL, Girardi M, et al. Clinical Activity of Pralatrexate in Patients With Cutaneous T-Cell Lymphoma Treated With Varying Doses of Pralatrexate. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2018 Nov;18(11):e445-e447. doi: 10.1016/j.clml.2018.06.020.
6. Truong K, Bhattacharyya A, Smee R, et al. Pralatrexate and total skin electron beam therapy as bridging agents to allogeneic stem cell transplantation in severely treatment-refractory Sezary syndrome. Int J Dermatol. 2023 Apr;62(4):e219-e221. doi: 10.1111/ijd.16587.
7. Duvic M, Kim YH, Zinzani PL, et al. Results from a Phase I/II Open-Label, Dose-Finding Study of Pralatrexate and Oral Bexarotene in Patients with Relapsed/Refractory Cutaneous T-cell Lymphoma. Clin Cancer Res. 2017 Jul 15;23(14):3552-3556. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-16-2064.
编辑：Arden
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来源：灵科超声波