摘要：孤独症谱系障碍（ASD）作为常见神经发育障碍疾病，给患者家庭及社会带来沉重负担，其发病机制复杂，涉及遗传与环境多因素交互。当前治疗手段有限，亟待创新疗法。脐带间充质干细胞来源外泌体因具备免疫调节、神经保护及促进损伤修复等特性，为 ASD 治疗开辟新路径。本文综

摘要： 孤独症谱系障碍（ASD）作为常见神经发育障碍疾病，给患者家庭及社会带来沉重负担，其发病机制复杂，涉及遗传与环境多因素交互。当前治疗手段有限，亟待创新疗法。脐带间充质干细胞来源外泌体因具备免疫调节、神经保护及促进损伤修复等特性，为 ASD 治疗开辟新路径。本文综述 ASD 发病机制研究现状，详细阐述脐带间充质干细胞来源外泌体的生物学特性、作用机制，探讨其在 ASD 治疗中的潜在应用方式、临床前研究成果及面临挑战，展望未来临床转化前景，以期为攻克 ASD 提供新思路。

关键词：孤独症谱系障碍；脐带间充质干细胞；外泌体；神经发育

孤独症谱系障碍已成为全球关注的重大公共卫生问题，发病率呈逐年上升趋势。患病儿童社交互动缺失、语言交流困难、重复刻板行为严重影响其融入社会与正常成长，给家庭带来巨大精神压力与经济负担。尽管多年来研究者不懈努力，传统康复训练、药物治疗等手段仅能部分缓解症状，难以从根本上逆转疾病进程。因此，探索创新、高效治疗策略迫在眉睫。脐带间充质干细胞来源外泌体的出现，凭借其独特优势，在神经再生与修复领域展现出巨大潜力，为 ASD 治疗点亮希望之光。

大量研究表明，遗传在 ASD 发病中起关键主导作用，遗传度高达 70% - 90%。全基因组关联研究（GWAS）已识别出众多与 ASD 相关的易感基因，涵盖神经发育、突触功能、免疫调节等多个生物学过程。例如，neuroligin 基因家族突变影响神经元突触形成与信号传递，打乱大脑神经环路构建；SHANK 基因异常改变突触后密度结构，干扰神经元间信息交流。这些基因变异单独或协同作用，使大脑发育偏离正常轨迹，为 ASD 发病埋下隐患，然而基因 - 基因、基因 - 环境复杂交互机制仍有待深入解析。

孕期感染是重要环境风险因素之一，母体孕期风疹、巨细胞病毒感染，可通过胎盘屏障影响胎儿神经发育，引发大脑炎症反应，破坏神经元正常增殖分化。此外，早产、低出生体重儿 ASD 发病风险显著增加，可能与未成熟大脑在宫外环境易受损伤、营养供应不足有关。环境污染物如重金属（铅、汞）、有机污染物（多氯联苯）也不容忽视，它们可蓄积体内，干扰神经内分泌系统、影响神经递质代谢，长期累积诱发 ASD 相关症状。

免疫系统失调在 ASD 发病进程中扮演关键角色。研究发现，ASD 患者大脑及外周血存在免疫细胞浸润、细胞因子失衡现象。小胶质细胞作为大脑固有免疫细胞，在 ASD 患者中常处于过度活化状态，释放大量促炎因子如白细胞介素 - 6（IL - 6）、肿瘤坏死因子 - α（TNF - α），引发神经炎症，损伤神经元及突触结构。同时，血脑屏障通透性改变，允许外周免疫细胞异常进入大脑，进一步加剧免疫紊乱，破坏大脑内环境稳态，阻碍神经发育。

正常突触传递是大脑实现信息处理、学习记忆的基础，ASD 患者突触传递存在显著异常。一方面，兴奋性与抑制性突触失衡，如谷氨酸能突触过度兴奋、γ - 氨基丁酸（GABA）能突触抑制功能不足，导致大脑神经环路兴奋性紊乱，影响大脑对感觉信息整合与行为输出调控；另一方面，突触可塑性受损，长时程增强（LTP）、长时程抑制（LTD）等关键突触可塑性机制失灵，阻碍神经元间适应性连接形成，使大脑无法根据环境刺激灵活调整神经环路，限制认知、社交等功能发展。

脐带间充质干细胞在生理代谢过程中，内吞体向内凹陷形成多囊泡体（MVBs），MVBs 与细胞膜融合后，将内部直径 30 - 150nm 的囊泡即外泌体释放至细胞外基质。外泌体富含多种生物活性分子，包括蛋白质、核酸（mRNA、miRNA）、脂质等，其形成受细胞内信号通路精准调控，确保包裹内容物具有特定功能，这些分子携带干细胞的部分 “指令信息”，作为细胞间通讯的重要信使发挥作用。

脐带间充质干细胞来源外泌体具有强大免疫调节潜能，能有效调节固有免疫与适应性免疫。它可抑制巨噬细胞过度活化，促使其向抗炎 M2 型极化，减少炎性介质释放；对于 T 淋巴细胞，外泌体既能抑制 Th1、Th17 等促炎细胞亚群增殖分化，又能促进调节性 T 细胞（Treg）生成，重塑免疫平衡。通过调节免疫微环境，外泌体减轻神经炎症对大脑的损伤，为神经修复创造有利条件。

外泌体富含神经营养因子如脑源性神经营养因子（BDNF）、神经生长因子（NGF）等，这些因子与神经元表面受体结合，激活下游信号通路，抑制神经元凋亡，增强神经元抗损伤能力。同时，外泌体可清除大脑内过量活性氧（ROS），对抗氧化应激，保护线粒体功能，维持神经元能量代谢正常，从多方面守护神经元完整性，防止神经退行性变。

在神经组织损伤后，外泌体能够定向迁移至损伤部位，释放内含的 miRNA、mRNA 等核酸分子，调控局部细胞基因表达。例如，某些 miRNA 可促进神经干细胞增殖分化，补充受损神经元；mRNA 翻译生成的蛋白质参与细胞外基质重塑，构建有利于神经再生的微环境，加速轴突生长、髓鞘形成，促进神经功能恢复。

鉴于 ASD 患者神经免疫紊乱，外泌体的免疫调节特性成为治疗关键切入点。进入体内后，外泌体靶向大脑及外周免疫细胞，纠正小胶质细胞过度活化状态，降低 IL - 6、TNF - α 等炎性因子水平，修复血脑屏障通透性，阻止外周免疫细胞异常涌入大脑。通过重塑免疫稳态，减少神经炎症对神经元及突触的持续破坏，为大脑神经发育重回正轨奠定基础。

外泌体携带的神经营养因子及核酸分子可直接作用于神经元突触。神经营养因子增强突触后膜受体敏感性，促进兴奋性与抑制性突触平衡恢复；核酸分子调控突触相关基因表达，激活沉默的突触可塑性机制，重新建立神经元间高效信息传递通道，改善大脑对社交、认知等复杂信息处理能力，缓解 ASD 核心症状。

ASD 患者大脑神经环路发育异常，外泌体助力神经环路重建。一方面，通过促进神经干细胞增殖分化，为环路补充新生神经元；另一方面，引导新生神经元轴突精准生长，与靶神经元形成功能性连接，优化大脑神经连接图谱。同时，外泌体改善局部血液循环，为神经组织提供充足营养支持，保障重建的神经环路稳定运行，提升患者整体神经功能。

在 ASD 动物模型中，脐带间充质干细胞来源外泌体展现显著治疗效果。研究人员将外泌体通过不同给药途径（静脉注射、脑室内注射等）注入模型小鼠体内，一段时间后观察到小鼠社交行为明显改善，主动社交互动次数增加、社交偏好恢复；重复刻板行为频率显著降低，如减少转圈、自我伤害等行为。在神经生物学层面，大脑组织切片显示神经元凋亡减少，突触密度增加，兴奋性与抑制性突触比例趋于正常，神经环路结构完整性提升，为外泌体临床应用提供有力理论支撑。

目前，已有少数针对 ASD 患者的外泌体临床试验开展。初步结果显示，部分患者接受外泌体治疗后，临床症状有一定程度缓解，如语言交流增多、情绪稳定性改善、认知能力提升等。但临床试验面临诸多挑战：一是外泌体标准化制备工艺尚未成熟，不同来源、制备方法的外泌体成分与活性存在差异，影响治疗效果稳定性；二是最佳给药途径、剂量及治疗周期仍需大量探索，如何确保外泌体精准到达大脑病变部位并发挥最大功效亟待解决；三是长期安全性评估匮乏，由于外泌体可携带遗传物质，潜在的基因转导风险、免疫原性等问题需长期随访监测，以保障患者使用安全。

随着对 ASD 发病机制深入理解与脐带间充质干细胞来源外泌体研究不断推进，未来有望迎来重大突破。在机制研究方面，借助单细胞测序、空间转录组学等前沿技术，进一步解析外泌体与 ASD 患者体内细胞分子精准互作机制，为个性化治疗提供靶点。制备工艺上，生物工程技术革新将实现外泌体规模化、标准化生产，保证质量一致性。给药途径优化，如开发新型纳米载体、靶向递送系统，使外泌体高效穿透血脑屏障，精准作用于大脑靶点。长期安全性监测体系逐步完善，结合大数据分析，为外泌体临床广泛应用保驾护航，最终实现 ASD 有效治疗，助力患者回归正常生活，推动神经发育障碍疾病治疗领域迈向新征程。

孤独症谱系障碍发病隐匿、机制复杂，传统治疗捉襟见肘。脐带间充质干细胞来源外泌体凭借独特生物学特性与作用机制，在 ASD 治疗前沿崭露头角。尽管当前面临诸多挑战，但通过产学研协同攻关，不断深化研究、优化应用，有望突破困境，为 ASD 患者带来前所未有的希望曙光，重塑其人生轨迹，开启神经医学新篇章。

来源：医学顾事