摘要：纳米酶已彰显出模拟天然酶和酶复合物的多重潜能，在恶性肿瘤、感染、炎症性疾病等多种急慢性疾病的诊疗领域展示出应用前景。与天然蛋白酶相比，纳米酶具有稳定性高、成本低和催化性能多样化等特征与优势。其中，单原子纳米酶具有明确的金属-配体配位活性中心、可调控的电学和几何

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*本文首发于“纳米酶 Nanozymes”公众号，2025年05月15日 江苏。

*编辑：张祖豪

纳米酶已彰显出模拟天然酶和酶复合物的多重潜能，在恶性肿瘤、感染、炎症性疾病等多种急慢性疾病的诊疗领域展示出应用前景。与天然蛋白酶相比，纳米酶具有稳定性高、成本低和催化性能多样化等特征与优势。其中，单原子纳米酶具有明确的金属-配体配位活性中心、可调控的电学和几何结构特性，在模拟天然金属蛋白酶中金属活性中心配位结构方面具有独具优势。然而，要模拟天然蛋白酶中金属-氨基酸活性位点的结构和活性，特别是在模拟一些结构复杂的异核金属酶时，仍面临重大挑战。

近日，中国科学院北京纳米能源与系统研究所李琳琳团队模拟天然异核金属酶结构，设计构建了一种具有动态活性位点的Ga/Zn双原子纳米酶（Ga/Zn-NC），通过Zn-Ga协同作用提升催化活性，引发细胞氧化应激。此外，催化后纳米酶释放Ga3+，发挥“伪铁”功能，进一步增强细胞铁死亡，实现了对多种肿瘤细胞的高效杀伤。Ga/Zn双原子纳米酶兼具类过氧化物酶和谷胱甘肽氧化酶的特性，可实现协同催化。实验和理论模拟研究证实，Ga-Zn金属键的形成有利于加速电子转移，降低反应能垒，进而提高了催化性能。在肿瘤微环境中，Ga/Zn-NC的催化作用诱发细胞氧化损伤，使乳腺癌细胞对铁死亡更加敏感（图1）。同时，纳米酶释放的具有“伪铁”活性镓离子破坏肿瘤细胞的铁代谢，与酶的催化活性协同，级联放大细胞的铁死亡和凋亡通路，取得了显著的抗肿瘤效果。

图1. Ga/Zn双原子纳米酶的结构和肿瘤细胞杀伤机制示意图。

图 2. Ga/Zn-NC 的合成过程和结构表征。

通过高分辨透射电镜，球差电镜和同步辐射等表征证明了异核双金属原子纳米酶的成功制备，Ga与Zn形成金属键，形成独特的“N3-Ga-Zn-N3”结构。

图 3. Ga/Zn-NC的类POD和GSHOx样催化活性。

体外类酶活性测试验证了Ga/Zn-NC具有优异的类POD和类GSHOx活性，催化活性远超单原子纳米酶Ga-NC和Zn-NC。动力学结果表明，Ga-Zn中Zn-Ga双金属原子的相互作用更有利于底物（H2O2或GSH）在活性位点上的吸附，从而大大提升了催化反应效率。

图 4. Ga/Zn-NC 的 DFT 计算和催化途径。

理论计算结果表明，Ga/Zn-NC中的Ga-Zn金属键的形成能显著加速电子转移和降低反应能垒，从而提高催化反应性能。

图 5. Ga/Zn-NC 通过铁死亡和细胞凋亡诱导癌细胞死亡。

通过细胞水平验证证明了Ga/Zn-NC不仅能利用其类酶活性诱导癌细胞发生氧化应激。而且，Ga/Zn-NC在肿瘤微环境中释放的Ga发挥“伪铁”性能，通过破坏铁稳态与催化产生的活性氧协同诱导铁死亡和细胞凋亡。

图 6. Ga/Zn-NC 治疗的皮下 4T1 荷瘤 BALB/c 小鼠的体内癌症治疗。

在动物水平上证实了Ga/Zn双原子纳米酶的抗肿瘤功效。Ga/Zn-NC治疗组通过催化产生活性氧、消耗抗氧化剂谷胱甘肽、联合“伪铁”效应，协同激活铁死亡和细胞凋亡，形成“自放大”杀伤效应，显著增强了癌细胞杀伤效率。

该工作为设计异核金属纳米酶开辟了全新途径，并为基于协同催化和代谢调控的肿瘤策略提供解决方案。工作以“Synergizing catalysis with post-catalysis pseudo-iron release by building dynamic catalytic active sites in diatomic nanozyme for boosting cancer therapy”为题目发表于J. Am. Chem. Soc.。论文第一作者为中国科学院北京纳米能源与系统研究所的博士生钟颂婧，通讯作者为李琳琳研究员，共同作者还有清华大学的王定胜教授。

来源：科学小镇