摘要：肝细胞癌（HCC），特别是多灶性肝细胞癌，具有侵袭性强和预后差的特点。局部治疗常常难以完全消除肿瘤组织，导致残留的肿瘤细胞持续存在并进一步进展。由于肿瘤组织的给药困难，系统性治疗（如乐伐替尼（LEN）治疗）在防止残留肿瘤进展方面临着临床效果有限的问题。因此，迫

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肝细胞癌（HCC），特别是多灶性肝细胞癌，具有侵袭性强和预后差的特点。局部治疗常常难以完全消除肿瘤组织，导致残留的肿瘤细胞持续存在并进一步进展。由于肿瘤组织的给药困难，系统性治疗（如乐伐替尼（LEN）治疗）在防止残留肿瘤进展方面临着临床效果有限的问题。因此，迫切需要更先进的策略来治疗消融后多灶性肝细胞癌。

2024年12月，哈尔滨医科大学郑桐森和哈尔滨工业大学吴志光共同通讯在Hepatology（IF=12.9）在线发表题为“Macrophage hitchhiking for systematic suppression in postablative multifocal HCC”的研究论文。该研究提出了一种名为“微创消融引导巨噬细胞搭便车”的靶向治疗策略。

该策略利用消融引起的自然炎症梯度，指导负载LEN的巨噬细胞向肿瘤部位迁移，从而在消融后HCC的小鼠模型中将LEN的递送效率提高了约10倍。微创消融引导巨噬细胞搭便车策略在多种HCC模型中表现出显著的抗肿瘤活性，包括水力尾静脉注射多灶性HCC小鼠模型和原位异种移植HCC兔模型，系统性地抑制了消融后的残余肿瘤进展，延长了肿瘤-bearing小鼠的中位生存期。通过流式细胞术、ELISA和免疫组化等技术探讨了潜在的抗肿瘤机制。结果表明，该策略显著抑制了肿瘤细胞增殖和新血管生成，并且增强的LEN递送刺激了全身免疫反应，诱导了持久的免疫记忆。巨噬细胞搭便车策略在不同物种中展现出卓越的治疗效果和生物安全性，为临床转化提供了有前景的前景，有助于控制肝细胞癌消融后残余肿瘤的进展，改善治疗效果。

肝细胞癌（HCC）约占肝癌病例的90%，是临床肿瘤学中第四大致命癌症类型。局部治疗，包括微创消融，在管理50%-60%的HCC病例中发挥着至关重要的作用。然而，多灶性HCC患者常面临消融不完全的风险，且复发率在5年内高达52%。残余肿瘤细胞的存在加速了肿瘤进展，影响了患者的预后。在临床实践中，经过局部治疗的晚期多灶性HCC患者通常会接受常规的系统治疗。尤其是乐伐替尼（LEN），一种多靶点激酶抑制剂，已被用作一线治疗。尽管在一小部分患者（约24.1%）中效果显著，但LEN对消融后HCC的治疗效果仍然受到其在体内非特异性积累和分布的限制。因此，迫切需要更先进的治疗药物递送策略。

巨噬细胞（MΦs）因其能够携带药物并靶向肿瘤及炎症组织，在精准医学中引起了广泛关注。近期开发了多种基于巨噬细胞的药物递送系统，利用单核细胞作为巨噬细胞搭便车载体。研究表明，这些巨噬细胞颗粒能沿着炎症因子梯度具有趋化性运动。尽管在利用天然免疫细胞进行生物医学应用方面取得了显著进展，但迄今为止尚未有研究将巨噬细胞搭便车策略与微创消融联合应用，进行肿瘤靶向治疗。因此，作者设计了一种微创消融引导巨噬细胞搭便车（MAMH）策略，通过沿HCC消融后产生的炎症梯度进行趋化，从而显著增强药物在肿瘤中的递送效率，进而增强对HCC的全身性抑制。

模式机理图（图片源自Hepatology）

作者通过M1型巨噬细胞的吞噬作用，构建了负载LEN的巨噬细胞（LEN@MΦs）。在这一过程中，LEN加载的纳米粒子被大肠杆菌膜（EM）微粒包裹，这些EM微粒通过增强巨噬细胞的吞噬效率、阻止LEN在巨噬细胞内的泄漏，并维持LEN@MΦs在免疫抑制的肿瘤微环境中的M1型特性。局部肿瘤消融会直接引发HCC细胞凋亡，同时伴随产生炎症区域。通过静脉注射，LEN@MΦs沿着趋化梯度迁移至HCC肿瘤（见Movie S1及图示）。尤其值得关注的是，使用LEN@MΦs在小鼠HCC模型中显著提高了LEN的递送效率。

为进一步验证该策略的效果，作者将LEN@MΦs与超声引导消融结合，在兔模型中展开研究，这一方案更贴近实际临床治疗。作者的研究结果证实，MAMH策略在不同物种中展现出显著的抗肿瘤效果，并具有极好的生物安全性。这些结果进一步强调了MAMH策略在控制消融后残余肿瘤进展、改善HCC治疗效果方面的临床转化潜力。

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来源：临床肝胆病杂志一点号