2025ASCO摘要公布！一文速览肺癌ADC重磅研究

摘要：2025年美国临床肿瘤学会（ASCO）将于5月30日至6月3日在美国芝加哥正式召开。当地时间5月23日，ASCO官网陆续公布了本次大会的部分摘要。其中，在晚期肺癌ADC药物治疗中，有多项关键性研究都取得了突破性进展。本文特将部分研究摘要进行了汇总整理，共广大读

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2025 ASCO先睹为快！

整理 | 山顶上的小石头

2025年美国临床肿瘤学会（ASCO）将于5月30日至6月3日在美国芝加哥正式召开。当地时间5月23日，ASCO官网陆续公布了本次大会的部分摘要。其中，在晚期肺癌ADC药物治疗中，有多项关键性研究都取得了突破性进展。本文特将部分研究摘要进行了汇总整理，共广大读者学习参考。

双特异性ADC展现广谱抗肿瘤潜力

BL-B01D1是一种由EGFR x HER3双特异性抗体与新型拓扑异构酶抑制剂（Ed-04）有效载荷，并通过稳定的四肽可裂解连接体连接而成的首创ADC药物。研究重点关注携带非经典EGFR-TKI敏感突变的驱动基因变异的NSCLC患者，并将在2025 ASCO会议中汇报该Ib期研究的安全性及疗效数据。

该研究的Ib期部分包括多个扩展队列，每个队列基于预设的基因组变异（GA）定义，包括EGFR外显子20插入、非典型EGFR突变、HER2、ALK、ROS1、BRAF（V600E及其他）、KRAS（G12C及其他）、SMARCA4、MET（外显子14）、RET和NTRK突变。患者均在接受标准靶向治疗后病情有所进展，且之前接受的化疗不超过一种。BL-B01D1的剂量为2.5mg/kg D1 D8 Q3W。

截至2024年12月5日，共有73例存在GA的NSCLC患者入组。5例患者仍在接受治疗，但由于基线后首次扫描的随访时间不足而被排除在分析之外（见下表）。在7例EGFR外显子20插入突变的患者中，85.7%（6/7）达到了确认的部分缓解（cPR）。在8例KRAS G12C突变患者中，观察到3例cPR和1例有待确认的PR。亚组分析的疗效数据有待进一步报道。

最常见的血液学治疗相关不良事件（TRAE，所有级别）是贫血（87.7%）、白细胞减少（74.0%）、血小板减少（74.0%）和中性粒细胞减少（72.6%）；最常见的非血液系统TRAE是乏力（42.5%）、恶心（41.1%）、口腔炎（37.0%）、腹泻（32.9%）和脱发（31.5%）。3级及以上TRAE以血液学事件为主，可通过剂量调整等标准支持措施有效管理，治疗相关停药率仅为2.7%。仅观察到1例2级间质性肺病（ILD），未报告iza-bren相关死亡，未发现新的安全性信号。

表1：Ib期研究的安全性及疗效数据

在携带上述基因组变异的NSCLC患者中，BL-B01D1显示出良好的活性和可控的安全性，支持在这些人群中进行进一步研究加以评估。

本研究报道BL-B01D1用于SCLC患者的I期安全性/疗效结果。

入组患者均为局部晚期或转移性SCLC患者，既往接受过全身治疗，但病情有所进展，治疗剂量为2.0、2.5mg/kg D1D8 Q3W，或4.5、5.0mg/kg D1 Q3W。每6周进行一次影像学评估。疗效分析覆盖总体队列和特定亚组，重点关注既往治疗线数有限的患者。

截至2024年12月5日，共有58例SCLC患者入组。所有至少接受过一次BL-B01D1治疗的患者均纳入分析。中位随访时间为16.4个月，总体客观缓解率（ORR）为55.2%，确认ORR为44.8%，中位PFS为4.0个月，中位总生存期（OS）为12.0个月。在52例接受2.5mg/kg治疗的患者中，有20例只接受过1次PD（L）-1和铂类化疗（PBC）联合治疗。在该亚组中，ORR为80.0%，确认ORR为75.0%，中位缓解持续时间（DoR）为5.6个月，中位PFS为6.9个月，中位OS为15.1个月。

最常见的血液系统TRAE（所有等级）是贫血（84.5%）、白细胞减少（74.1%）、血小板减少（72.4%）和中性粒细胞减少（70.7%）；最常见的非血液系统TRAE是乏力（41.4%）、低白蛋白血症（39.7%）、口腔炎（34.5%）、恶心（31.0%）和呕吐（31.0%）。≥3级的TRAE主要发生在血液学方面，通过标准的支持治疗（包括减少剂量）可以有效控制，治疗相关停药率为12.1%。据报道，有2例感染相关死亡（1例呼吸衰竭，1例胃肠道感染）与BL-B01D1有关。未观察到ILD及新的安全信号。

BL-B01D1在SCLC患者中表现出令人鼓舞的疗效和可控的安全性。目前，BL-B01D1对既往接受过PD（L）-1和PBC联合治疗的SCLC患者的III期研究正在进行中（NCT06500026）。

HER3靶向ADC确立后线治疗地位

HERTHENA-Lung02（NCT05338970）是一项III期开放标签、随机对照研究，研究对象为使用3代EGFR-TKI后出现病情进展的晚期EGFR突变（Ex19del或L858R）NSCLC患者（pts），旨在对比HER3-DXd与PBC的疗效及安全性。研究的主要终点是BICR评估的PFS，关键的次要终点是OS。

共有586名患者随机接受HER3-DXd或PBC治疗（中位年龄64岁；61%为女性；60%为亚洲人）。截至2024年5月31日的PFS主要分析数据截止日，中位的研究持续时间为10.7个月，HER3-DXd和PBC的治疗持续时间分别为5.5个月和4.6个月。与PBC相比，HER3-DXd可以显著改善患者的PFS（HR，0.77；95% CI，0.63-0.94；P=0.011）。HER3-DXd组对比PBC组，中位PFS分别为5.8个月和5.4个月。HER3-DXd组与PBC组的6个月PFS率为0.50 vs 0.38，9个月时为0.29 vs 0.19，12个月时为0.18 vs 0.05。HER3-DXd组ORR为35.2%，PBC组为25.3%。

HER3-DXd组的中位DoR为5.7个月，PBC组为5.4个月。中期数据分析时，OS结果尚不成熟。在基线出现脑转移的患者（根据CNS BICR）中，HER3-DXd组（n=105）的颅内中位PFS为5.4个月，PBC组（n=95）为4.2个月（HR，0.75；95% CI，0.53-1.06）。

安全性方面，HER3-DXd组100%的患者和PBC组99%的患者都发生了治疗期间出现的不良事件（TEAE），其中HER3-DXd组33名患者（11%）和PBC组27名患者（10%）因TEAE中断治疗。

HER3-DXd/PBC治疗组最常见的TEAEs为恶心、血小板减少和疲劳。73%（HER3-DXd）和57%（PBC）的患者出现了≥3级的TEAEs；HER3-DXd的≥3级的血小板减少率较高（30% vs 7.9%），且每个治疗组都有1例与此相关的≥3级出血事件。HER3-DXd组中有14例（5%；11例1-2级，1例3级，2例5级）发生了药物相关ILD。

相较于PBC，HER3-DXd对接受EGFR-TKI治疗后出现耐药的EGFR突变NSCLC患者在PFS方面产生了具有明显统计学意义的改善，且安全性可控，最常见的TEAEs是血液学和胃肠道症状。后续研究正在进行中，同时还将进一步探索次要、探索性及生物标志物终点。

TROP2靶点竞争白热化

Sac-TMT（MK-2870/SKB264）是一种新型TROP2 ADC，采用新型连接子连接拓扑异构酶I抑制剂贝洛替康衍生物，在I期试验（Fang等，AACR 2024）中对EGFRm NSCLC受试者显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性。本研究（OptiTROP-Lung03，NCT05631262）是一项多中心随机对照研究，旨在比较Sac-TMT与多西他赛用于既往治疗过的EGFRm NSCLC患者的疗效。

对接受EGFR-TKI和铂类化疗后出现病情进展的晚期EGFR突变NSCLC患者进行随机分组（2:1），分别接受sac-TMT 5mg/kg Q2W或多西他赛75mg/m2治疗。多西他赛组经证实的进展患者可交叉接受Sac-TMT治疗。疗效终点采用分层固定序列测试，包括由盲法独立审查委员会（BIRC）评估的ORR，PFS和OS，并在最终PFS分析之前进行OS中期分析。

共137例患者入组（中位年龄56岁；43.8%男性；82.5% ECOG PS 1分；93.4%既往接受过第三代EGFR-TKI），Sac-TMT组91例，多西他赛组46例。截至2024年12月31日数据截止时，中位随访时间12.2个月，Sac-TMT组25.3%患者仍在治疗，多西他赛组为4.3%。研究达到主要及关键次要终点：

ORR：

BIRC评估确认ORR为45.1% vs 15.6%（单侧p=0.0004），研究者评估为34.1% vs 8.7%。

PFS：

BIRC评估中位PFS为6.9个月 vs 2.8个月（HR=0.30，95% CI 0.20-0.46，单侧p

OS：

两组中位OS均未达到（HR=0.49，95% CI 0.27-0.88，单侧p=0.007），36.4%多西他赛组患者交叉接受Sac-TMT治疗。RPSFT模型调整后，多西他赛组中位OS为9.3个月，Sac-TMT组未达到（OS HR=0.36，95% CI 0.20-0.66）。

安全性：

Sac-TMT组≥3级治疗相关不良事件（TRAE）发生率为56.0%，多西他赛组为71.7%；治疗相关严重不良事件（SAE）发生率分别为16.5% vs 41.3%。Sac-TMT组最常见（≥10%）≥3级TRAE为中性粒细胞计数减少（42.9% vs 58.7%）、白细胞计数减少（25.3% vs 52.2%）、口腔炎（16.5% vs 2.2%）、贫血（12.1% vs 4.3%）及发热性中性粒细胞减少（0% vs 19.6%）。Sac-TMT组未报告间质性肺病（ILD）病例。

在既往接受过治疗的晚期EGFR突变NSCLC患者中，与多西他赛相比，Sac-TMT的ORR、PFS和OS均有改善，且安全性可控。这些明显的生存优势表明sc-TMT可能成为这类人群一种新的治疗标准。

TROPION-Lung02（NCT04526691）评估了TROP2靶向ADC Dato-DXd联合帕博利珠单抗±铂类化疗治疗晚期NSCLC的效果。在此，研究者报告了一线治疗中接受联合治疗患者的主要分析结果。

共有6个队列的患者接受Dato-DXd（4或6mg/kg）联合帕博利珠单抗200mg（双联）或在此基础上加用铂类化疗（三联；顺铂75mg/m2或卡铂AUC 5），每3周为一个治疗周期。PD-L1表达情况通过免疫组化进行评估。主要终点为安全性和耐受性；次要终点为疗效指标。

共有96名患者接受了双联（42人）或三联（54人）治疗；截至2024年4月29日，分别有29%和15%的患者正在接受治疗。入组患者的中位年龄分别为65岁（双联）和64岁（三联），中位治疗时间分别为9.7个月和5.8个月。

口腔炎（双联：57%；三联：33%）和恶心（双联：42%；三联：48%）是最常见的不良事件（AEs），且主要为1-2级。每个队列中分别有5例（12%）和12例（22%）患者出现与治疗相关的严重AE，没有出现与研究药物相关的死亡病例。表中总结了包括按组织学分类在内的疗效结果。生物标志物分析，包括按PD-L1状态进行的疗效分析也将一并列出。

表2：联合治疗患者的主要分析结果

在这组迄今为止样本量最大的评估ADC与抗PD-1/L1药物联合一线治疗晚期NSCLC的数据中，无论有无铂类化疗，Dato-DXd联合帕博利珠单抗都在晚期NSCLC患者中显示出持久的抗肿瘤活性。联合治疗的耐受性与各单药已知安全性特征一致。

c-Met靶向疗法异军突起

目前正在进行Temab-A治疗晚期实体瘤的I期研究（NCT05029882）。在剂量扩增中，Temab-A在NSQ EGFR野生型NSCLC（NSQ EGFR WT NSCLC）患者中具有可控的安全性和良好的疗效。在此，研究者将介绍晚期EGFR突变NSQ NSCLC患者的治疗结果。

入组患者（≥18岁）在接受铂类化疗双联疗法和TKIs治疗后病情出现进展。患者接受2.4（n=36）或3.0（n=5）mg/kg的Temab-A Q3W治疗。主要终点是评估Temab-A的安全性、耐受性、药代动力学（PK）和初步疗效。肿瘤组织c-Met蛋白表达通过IHC进行集中评估。

41例患者加入EGFR突变队列，中位年龄为64岁（43-88岁），63%为女性，32%有基线脑转移。既往治疗中位数为3次（1-8次）；93%的患者既往接受过抗EGFR治疗。中位治疗时间为9.2个月，中位随访时间为9.7个月。所有患者都出现了任何等级的TEAEs，其中≥3级TEAEs的发生率为73%。

最常见的任何等级TEAE为血液学（83%）和胃肠道（81%），除此之外，发生率≥30%的任何等级TEAE还有贫血（63%）、恶心（61%）、呕吐（37%）、食欲下降（34%）和中性粒细胞减少（34%）。其中，≥3级的TEAE主要是血液学（42%），最常见的是贫血（27%）和中性粒细胞减少（22%）。任何等级的间质性肺病/肺炎发生率为7%（≥3级：2%）。20%的患者出现了导致停药的TEAE。4例死亡病例中，1例（肺炎）被认为与研究药物有关。所有有基线后数据的患者肿瘤负荷都有所下降。

ORR为63%，且无论c-Met蛋白表达情况如何，都观察到了类似的高ORR。无论EGFR L858R改变、外显子19缺失或TKI耐药突变（包括T790M和C797S）与否，均出现应答。截至数据截止日（2024年9月），19例（46%）患者仍在接受治疗。从时间到事件的终点尚不成熟；迄今为止，54%的应答者的DoR≥6个月。探索性生物标志物分析正在进行中。

表3：患者治疗结局