摘要：并非所有的 tau 都对大脑有害。研究表明，只有一种非常特殊的类型，即所谓的 “高分子量 tau”（HMW tau），会损害神经细胞。这种有害的 tau 只占阿尔茨海默氏症患者大脑中 tau 蛋白总量的不到 1%。
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2025年04月30日 12:52广东
并非所有的 tau 都对大脑有害。研究表明，只有一种非常特殊的类型，即所谓的 “高分子量 tau”（HMW tau），会损害神经细胞。这种有害的 tau 只占阿尔茨海默氏症患者大脑中 tau 蛋白总量的不到 1%。
阿尔茨海默病患者为什么会失去记忆？在最近发表的一项研究中，由Marc Aurel Busche 教授领导的国际研究小组表明，一种特定形式的 tau 蛋白（沉积在阿尔茨海默病患者大脑中的蛋白质）会特别破坏那些对记忆尤为重要的神经细胞的活动。
在阿尔茨海默病中，两种蛋白质淀粉样 beta 和 tau 在大脑中积累。尤其是 tau 蛋白的积累与阿尔茨海默病的认知症状密切相关。这是因为 tau 与记忆障碍和其他疾病症状的相关性更强。然而，目前还无法证明为什么会出现这种情况。因此，近年来，tau 对单个神经细胞的负面影响程度日益凸显。现在，这项研究首次展示了一种特定的细胞机制，解释了为什么tau而不是淀粉样蛋白β对认知症状至关重要。
“我们能够证明，大脑记忆中心--海马体中的 tau 会破坏神经细胞产生所谓'突发性活动'的能力。这种活动对于学习和记忆至关重要。
并非所有的 tau 都对大脑有害。研究表明，只有一种非常特殊的类型，即所谓的 “高分子量 tau”（HMW tau），会损害神经细胞。这种有害的 tau 只占阿尔茨海默氏症患者大脑中 tau 蛋白总量的不到 1%。
即使是微量（纳摩尔）的高分子量 tau 蛋白也足以严重破坏神经细胞的活动。以前的研究还表明，这种 tau 蛋白会在神经细胞之间扩散，并引发更多的 tau 蛋白沉积。这表明，某些tau变体在疾病过程中起着核心作用，因此是一种很有希望的新疗法靶点。
此外，研究人员还发现，HMW-Tau会导致神经细胞中所谓的CaV2.3钙通道缺失，这可能是细胞活性受损的原因之一。“Busche说："这开辟了一个新的治疗视角。“如果我们能有针对性地减少 HMW tau 或稳定受影响的细胞机制，我们就能减缓甚至部分逆转认知能力的下降。他继续说："这还可能为早期诊断和监测疾病进展带来新的生物标志物。
这项研究为更好地了解阿尔茨海默病迈出了重要一步，并为未来的治疗提供了新的起点。该研究发表在知名科学杂志《细胞》上。
记忆的形成和存储与海马体密切相关，海马体中的神经元就像一个个 “信息处理器”，它们通过特殊的方式传递和处理信息。其中，海马锥体细胞不仅能通过单个动作电位（spikes）传递信息，还能以复杂的爆发式放电（burst firing）模式进行信息交流。爆发式放电在增强信息传递可靠性、提高信息内容、促进与活动相关的突触可塑性等方面发挥着关键作用，对记忆引导的行为至关重要。例如，学习能够增强大脑皮层和海马体中的爆发式放电，而且这种放电模式对于基于海马体的学习任务来说是必不可少的。在网络层面，海马体中的神经元爆发式放电在空间导航和记忆过程中支持 theta 节律计算，也是神经元离线重放（offline neuronal replay）的一个重要特征，这对于记忆巩固和其他认知操作（如决策和推理）至关重要。
研究人员运用了多种关键技术方法。在动物实验方面，他们使用了 AD 小鼠模型，包括 APP/PS1-rTg4510、APP/PS1、rTg4510 和 PS19 小鼠等，并对这些小鼠进行体内 Neuropixels 记录和膜片钳记录。在人类样本研究中，他们获取了 AD 患者和健康对照的人类大脑组织，从 AD 患者大脑中分离出高分子量 tau（HMW tau），并在野生型小鼠的海马切片上进行全细胞膜片钳记录。同时，他们还运用了免疫组化分析、蛋白质印迹（Western blot）等技术来检测相关蛋白的表达和含量。
AD 病理损害海马神经元的爆发式放电：研究人员通过对 9 个月大的 APP/PS1-rTg4510 小鼠（同时积累 Aβ 和 tau 病理）和野生型（WT）小鼠进行体内 Neuropixels 记录，发现 APP/PS1-rTg4510 小鼠海马 CA1 区神经元的爆发式放电显著减少。具体表现为，APP/PS1-rTg4510 小鼠神经元的峰间间隔（ISI）分布中，2 - 6ms 的爆发内 ISI 峰值消失，爆发指数（burst index）显著降低。而且，这种小鼠的静息态神经元放电率也降低，且主要是由于爆发式放电的减少，而非单个动作电位放电的变化。此外，APP/PS1-rTg4510 小鼠高频振荡波纹（ripple）事件的发生率显著降低，对 ripple 事件的爆发式放电反应也明显受到抑制。CA1 神经元的爆发式放电受损与 tau 相关：通过比较 APP/PS1（仅 Aβ 病理）、rTg4510（仅 tau 病理）、APP/PS1-rTg4510 小鼠和 WT 小鼠的神经元放电情况，发现 rTg4510 小鼠神经元的放电模式与 APP/PS1-rTg4510 小鼠相似，都存在爆发式放电减少的现象，而 APP/PS1 小鼠神经元的爆发式放电则有所增加。这表明 tau 病理是导致 CA1 神经元爆发式放电受损的主要原因。进一步研究发现，tau 病理还会导致神经元放电与网络振荡活动的同步性受损，theta - PLV 峰值幅度和 theta - gamma 耦合显著降低，且这些指标与爆发指数呈正相关。爆发式放电受损与 CaV2.3 钙通道表达减少有关：对 2 - 3 个月大的 rTg4510 小鼠（此时可溶性 tau 水平升高，但 tau 缠结不明显）进行体内全细胞膜片钳记录，发现其海马 CA1 锥体神经元的爆发式放电减少。免疫组化分析显示，rTg4510 小鼠神经元中 CaV2.3 钙通道的表达显著降低，而 NMDA 受体亚基 NR1 的表达在此时没有明显差异。通过给予 rTg4510 小鼠多西环素（Dox）抑制可溶性 tau 的产生，发现 CaV2.3 钙通道的表达增加，且 HMW tau 水平降低与更快、更复杂的爆发式放电事件的概率增加相关。AD 患者来源的 HMW tau 抑制海马神经元的爆发式放电：从 AD 患者大脑中分离出 HMW tau，并将其添加到野生型小鼠海马切片的 CA1 锥体神经元的记录电极内。结果发现，10nM 的 HMW tau 能够显著减少神经元的爆发式放电事件，但对单个动作电位没有影响。而低分子量（LMW）tau、免疫耗尽 tau 的组分以及重组 tau 都没有这种抑制作用。研究结论和讨论部分指出，该研究揭示了人类 tau 在单神经元水平上的病理生理影响，即抑制海马 CA1 区的复杂爆发式放电，这是记忆引导认知的关键细胞机制。tau 导致的爆发式放电受损会损害与这种放电模式密切相关的电路机制，其机制与 CaV2.3 通道的显著下调有关，而 tau 抑制可以改善这种下调。研究还确定了可溶性 HMW tau 是导致海马神经元爆发式放电能力显著降低的主要原因，无论是在小鼠模型还是从 AD 患者大脑中分离出的 HMW tau 都有这种作用。这一发现为解释 HMW tau 与 AD 临床进展速率密切相关提供了细胞层面的解释，也为 AD 的治疗提供了潜在的新靶点，即降低细胞内 HMW tau 水平或恢复神经元的爆发式放电，如通过调节 CaV2.3 通道。不过，该研究也存在一定的局限性，如体外膜片钳实验仅使用了一位 AD 患者的大脑提取物，HMW tau 调节 CaV2.3 表达的具体机制尚未研究等，未来还需要进一步深入探索。
参考文献
Alzheimer’s disease patient-derived high-molecular-weight tau impairs bursting in hippocampal neurons
来源：营养和医学
