摘要：白塞病（Behçet’s Disease，BD）是一种慢性复发性全身性中性粒细胞血管炎，临床表现以复发性口腔溃疡（98.1%）、生殖器溃疡（76.9%）、葡萄膜炎（53.7%）及皮肤损害（71.9%，如毛囊炎、结节性红斑、血栓性静脉炎）为特征。少数患者可累及神
疾病背景
白塞病（Behçet’s Disease，BD）是一种慢性复发性全身性中性粒细胞血管炎，临床表现以复发性口腔溃疡（98.1%）、生殖器溃疡（76.9%）、葡萄膜炎（53.7%）及皮肤损害（71.9%，如毛囊炎、结节性红斑、血栓性静脉炎）为特征。少数患者可累及神经-眼部、胃肠道、肺、泌尿生殖系统及大血管，导致较高的病残率与死亡率。BD由土耳其医生Huluci Behçet于1937年首次报道，好发于古“丝绸之路”沿线国家，青年男性病情往往更为严重，可能与睾酮促进中性粒细胞活化相关。
BD病因尚未完全阐明，目前认为是遗传与感染因素共同作用于固有免疫和适应性免疫系统的多因素疾病。人类白细胞抗原HLA-B51等位基因是最明确的风险因素，约60%的BD患者携带该基因，且更易出现口腔、生殖器及皮肤受累。细胞因子研究显示，BD患者体内IL-1β、IL-4、IL-17A、IFN-γ、TNF-α等炎症因子水平升高，且IL-10、IL-23受体、IL-12受体β基因存在突变。微生物感染（如链球菌、单纯疱疹病毒-1）可能通过分子模拟机制诱导抗内皮细胞自身抗体形成，参与疾病发生。
目前BD诊断依赖临床标准，如国际白塞病标准（ICBD，表1 ）。该标准通过对典型症状赋值积分，总分>4分即可确诊。
表1. 2014年ICBD分类和诊断标准
针刺试验不是必需的，最初的评分系统未包括其在内。但如果进行了针刺试验，且结果为阳性，则额外加1分。
由于缺乏特异性实验室诊断指标与病理特征，BD治疗需根据症状、器官受累及严重程度个体化制定：黏膜皮肤型患者首选秋水仙碱及局部糖皮质激素；眼部、关节、胃肠道及大血管受累者需应用免疫抑制剂（如环孢素、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤）或免疫调节剂（如IFN-γ、阿普米司特、TNF抑制剂）；急性发作期可短期加用全身糖皮质激素。
以下为1 例应用JAK抑制剂乌帕替尼（upadacitinib）治疗的难治性BD病例。
病例介绍
患者基本信息
38岁男性，无基础病史。
主诉：2年复发性口腔及肛周溃疡，伴发作性关节痛、肘部肿胀、左侧足跟痛、头痛及疲劳，近期于背部、四肢及生殖器出现痤疮样脓疱及触痛结节，症状呈缓解-复发交替。
检查和诊断
实验室检查：HLA-B27、HLA-B51以及ANA、ANCA、CCP、RF、干燥综合征抗SS-A、抗SS-B抗体均为阴性。
针刺试验：阳性。
后颈部结节活检：乳头状真皮水肿及真皮内中性粒细胞浸润，符合BD病理表现。
根据ICBD标准，患者累积评分6 分，诊断为HLA-B*51阴性BD（图1 ）。
图1. 38岁男性白塞病患者（国际白塞病标准评分6分）
治疗及随访情况
患者初始予以秋水仙碱（0.6mg，每日1次）联合阿达木单抗（40mg，每周1次）治疗。
1个月后复诊时，症状改善有限，背部、躯干及四肢新发疼痛性红斑结节，口腔及舌部出现多发性溃疡。基于此，将秋水仙碱剂量增至0.6mg，每日2次，并启用阿普米司特30mg，每日2次治疗。尽管联合应用阿达木单抗与阿普米司特，患者在后续6个月内仍频繁出现病情活动，需泼尼松干预控制。
6个月后，患者病情进入相对缓解期，仅偶发关节疼痛及口腔溃疡。然而，此后再次出现新的口腔及生殖器溃疡，需大剂量泼尼松治疗。在接下来的6个月中，除维持阿达木单抗40mg每周治疗外，仍依赖泼尼松控制病情活动，且因免疫抑制状态，期间4次感染新型冠状病毒。
后续患者病情持续进展，使用霉酚酸酯500mg每日1次、卡那单抗150mg/月治疗2个月等均未显示应答。
最终，患者调整为乌帕替尼15mg每日1次单药治疗，停用所有其他伴随用药。治疗48小时内，患者即主诉溃疡疼痛减轻，至第10周时溃疡及脓疱完全消退，关节疼痛亦同期缓解。
截至报道前，患者已维持缓解状态6个月。需特别指出的是，治疗4个月时因双侧肺炎住院4天，康复后恢复乌帕替尼治疗，且在JAK抑制治疗下已实现无糖皮质激素缓解达9个月。
病例讨论
乌帕替尼是口服JAK1选择性抑制剂，通过阻断JAK-STAT信号通路抑制固有免疫与适应性免疫激活，已被FDA批准用于多种炎症性疾病。BD患者中JAK-STAT通路显著上调，且STAT4基因多态性与疾病易感性相关，本病例对乌帕替尼的良好应答进一步验证了该通路在BD发病机制中的核心作用。
欧洲抗风湿病联盟（EULAR）指南推荐秋水仙碱为皮肤黏膜病变型BD的一线治疗，但对于难治性病例，需依赖生物制剂或小分子靶向药物。通过系统检索PubMed数据库，研究者发现，TNF抑制剂（如英夫利西单抗、阿达木单抗）与磷酸二酯酶-4（PDE-4）抑制剂阿普米司特的循证医学证据较为充分，其中阿普米司特已在FDA获批用于BD治疗。JAK抑制剂托法替布在13 例难治性BD患者中显示出一定疗效，但IL-1β抑制剂（如gevokizumab）在大规模试验中未能证实有效性。
机制研究表明，靶向JAK-STAT通路的上游抑制剂（如乌帕替尼）较下游细胞因子抑制剂（如TNF抑制剂）具有更强的炎症抑制作用，且避免了生物制剂可能引发的抗药物抗体问题。本病例中，患者经多种传统免疫抑制剂及生物制剂治疗失败后，乌帕替尼迅速诱导并维持临床缓解，提示JAK-STAT通路抑制剂可能成为难治性BD的重要治疗选择。未来需进一步开展大样本随机对照试验，验证其长期安全性与疗效，并探索精准治疗标志物。
参考文献
1. Patel A, Guenin S, Amara S, Lebwohl M, Khattri S. Use of Upadacitinib in Refractory Behcet's Disease: Case Report and Systematic Literature Review. J Drugs Dermatol. 2025;24(2):e1-e6.
2. 郑文洁, 张娜, 朱小春, 等. 白塞综合征诊疗规范 [J] . 中华内科杂志, 2021, 60(10) : 860-867
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来源：医脉通风湿汇一点号
