摘要：阳巧, 杨洪, 李瑞, 等. 转甲状腺素蛋白型心肌淀粉样变性患者的临床特点和预后分析[J]. 中国心血管杂志, 2024, 29(5): 425-431. DOI: 10.3969/j.issn.1007-5410.2024.05.007.
中国心血管杂志
2024
Chinese Journal of Cardiovascular Medicine本刊为北大《中文核心期刊要目总览》2023年版入编期刊、科技期刊世界影响力指数（WJCI）报告2023收录期刊、中国科技核心期刊、武大（RCCSE）核心期刊，欢迎来稿！
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转甲状腺素蛋白型心肌淀粉样变性
患者的临床特点和预后分析
Clinical features and prognostic analysis of patients with transthyretin cardiac amyloidosis
阳巧 杨洪 李瑞 马飞 刘玉建 王红
作者单位：430030 武汉，华中科技大学同济医学院附属同济医院心血管内科
通信作者：王红，电子信箱：hong_wang1988@126.com
引用本文：
阳巧, 杨洪, 李瑞, 等. 转甲状腺素蛋白型心肌淀粉样变性患者的临床特点和预后分析[J]. 中国心血管杂志, 2024, 29(5): 425-431. DOI: 10.3969/j.issn.1007-5410.2024.05.007.
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摘
yao
要
目的
分析转甲状腺素蛋白型心肌淀粉样变性(ATTR-CA)患者的临床特点和预后。
方法
单中心、回顾性研究。连续纳入2018年8月至2023年6月于华中科技大学同济医学院附属同济医院确诊的ATTR-CA患者24例，分析临床、超声心动图和心脏磁共振成像特点，同时进行随访评估预后。
结果
24例患者平均年龄(61.7±8.8)岁，其中男性18例(75.0%)，从症状发作至明确诊断的中位时间为13(9，33)个月。首诊症状中以心脏症状如胸闷气促等就诊11例(45.8%)，其他表现为头晕和(或)晕厥6例(25.0%)、腹泻3例(12.5%)、肢体障碍2例(8.3%)、腰痛1例(4.2%)及视物模糊1例(4.2%)，8例(33.3%)首诊科室非心血管内科。心电图表现多样，以不同类型传导阻滞多见(54.2%)。超声心动图提示，平均左心室射血分数(LVEF)47.9%±12.4%，13例(54.2%)患者LVEFlog-rank(Mantel-Cox)，χ2＝4.051，P＝0.044]。结论
ATTR-CA患者临床异质性高，总体预后欠佳，NACⅡ～Ⅲ期患者预后最差。
转甲状腺素蛋白型心肌淀粉样变性(transthyretin cardiac amyloidosis，ATTR-CA)是一种由不溶性转甲状腺素蛋白(transthyretin，TTR)淀粉样原纤维沉积于细胞外基质引起的浸润性心肌病[1]。TTR主要由肝脏合成，是甲状腺素和视黄醇结合蛋白-维生素A复合物的转运蛋白，通常以稳定的四聚体形式存在，当人体衰老或发生基因突变时，四聚体解离成寡聚体并错误折叠形成淀粉样物质，通过沉积导致心肌病变和进行性心力衰竭[2]。依据TTR基因突变与否，临床分为野生型(ATTRwt-CA)和突变型(ATTRm-CA)。ATTR-CA既往被认为是一种罕见病，但目前研究显示该病发病率并不低。国外尸检结果显示，25%的80岁以上老年人心脏有淀粉样蛋白沉积[3]；在接受瓣膜置换术的主动脉瓣狭窄患者中，ATTR-CA的患病率为16%[4]；采用99Tcm-磷酸盐心脏核素显像技术对60岁以上射血分数保留的心力衰竭(heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF)人群筛查发现，13%为ATTRwt-CA[5]。但在真实世界中，因ATTR-CA临床表现多样，异质性较高，极易漏诊误诊。尤其在我国，由于认识和重视不足，临床诊断率远低于国外报道水平，有关ATTR-CA的病例报道或研究也相对缺乏。本中心近年来持续关注该疾病，2022年已发表的一项研究从超声影像学视角报道了在我国HFpEF合并左心室增厚(≥12 mm)患者中，ATTR-CA的检出率为5.3%[6]。本研究则对本中心2018年至今经核素扫描确诊的24例ATTR-CA患者资料进行回顾性分析，旨在对ATTR-CA患者的临床和影像学特点进行初步总结，同时对这些患者进行追踪随访，初步探究ATTR-CA患者的预后及其影响因素。01
对象和方法
1.1
研究对象
本研究为单中心、回顾性研究。连续纳入2018年8月至2023年6月于华中科技大学同济医学院附属同济医院住院治疗最终被诊断为ATTR-CA的24例患者，其中男性18例，女性6例，年龄37～80岁，平均(61.7±8.8)岁。本研究经华中科技大学同济医学院附属同济医院医学伦理委员会审核批准(伦理批号：TJ-IRB20231295)，患者及家属知情同意。
ATTR-CA的诊断参照目前共识标准：(1)临床表现、心电图、超声心动图和心脏磁共振成像(cardiac magnetic resonance，CMR)提示心肌淀粉样变性可能性；(2)血清游离轻链比值正常及血清/尿蛋白免疫固定电泳结果为阴性；(3)锝焦磷酸盐(99-PYP)心脏核素显像半定量视觉评分2～3级或半定量分析计算1 h心脏核素摄取与对侧肺摄取比值(H/CL)≥1.5，3 h H/CL≥1.3[7-8]。根据TTR基因检测结果分为ATTRwt-CA和ATTRm-CA。1.2
资料收集
收集患者性别、年龄、首发症状、首诊科室、家族史(主要关注有无周围及自主神经病变、心肌肥厚等)、症状发作至明确诊断时间、实验室检查[心肌肌钙蛋白I(cardiac troponin I，cTnI)、N末端B型利钠肽原(N-terminal pro-B-type brain natriuretic peptide，NT-proBNP)和估算的肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)等]、TTR基因检测结果、心电图、超声心动图、CMR表现及治疗方式等资料。
1.3
分期标准
根据英国国家淀粉样变性中心(National Amyloidosis Center，NAC)标准对患者进行分期，NACⅠ期定义为NT-proBNP≤3 000 pg/ml且eGFR≥45 ml·min－1·1.73 m－2，NACⅢ期定义为NT-proBNP>3 000 pg/ml且eGFR－1·1.73 m－2，其余为NACⅡ期。1.4
随访
对24例患者进行电话随访，记录患者生存情况，截止日期2023年11月1日。
1.5
统计学方法
采用SPSS 25.0软件进行统计学处理。符合正态分布的计量资料以M±SD表示，偏态分布的计量资料以M(Q3)表示；计数资料以百分构成比表示。采用Kaplan-Meier生存曲线估计生存率，Log-rank法比较生存曲线差异。P02
结 果
2.1
一般情况和临床特点
如表1所示，在24例ATTR-CA患者中，男性18例(75.0%)，平均年龄(61.7±8.8)岁，症状发作至明确诊断的中位时间为13(9，33)个月。患者的临床首发症状为胸闷气促(45.8%)、头晕和(或)晕厥(25.0%)、腹泻(12.5%)、肢体障碍(8.3%)、腰痛(4.2%)和视物模糊(4.2%)，因上述症状首次就诊于心内科、神经内科、消化内科、骨科和眼科。11例患者行TTR基因检测，其中ATTRm-CA患者8例，ATTRwt-CA患者3例。在8例ATTRm-CA患者中，Glu109Lys突变3例，Asp38Asn和Ala117Ser突变各2例，Gly67Val突变1例。NACⅠ期10例(41.7%)、NACⅡ期12例(50.0%)、NACⅢ期2例(8.3%)。24例患者NT-proBNP中位值为4 214.5(1 555.5，7 079.5)pg/ml，cTnI中位值为0.140(0.053，0.265)ng/ml，上述指标均高于参考值上限。图1、图2、图3、图4为1例Glu109Lys型ATTRm-CA患者的心电图、超声心动图、CMR和99m-PYP心脏核素显像表现。表1 24例ATTR-CA患者的一般情况和心脏实验室指标
图1 1例Glu109Lys型ATTRm-CA患者的心电图表现
图2 同一患者的超声心动图表现
图3 同一患者的CMR表现
2.2
心电图特点
如表2所示，24例ATTR-CA患者的心电图以传导阻滞(13例，54.2%)多见，包括分支阻滞、束支阻滞、室内阻滞和房室传导阻滞，其中4例(16.7%)为起搏器心律。其次为胸导联R波递增不良(10例，41.7%)，假性梗死性Q波(8例，33.3%)，心房颤动(4例，16.7%)和肢体导联低电压(1例，4.2%)。
表2 24例ATTR-CA患者的心电图表现[例(%)]
2.3
超声心动图特点
如表3所示，24例ATTR-CA患者的平均左心室射血分数(left ventricular ejection fraction，LVEF)47.9%±12.4%，其中13例(54.2%)LVEF
表3 24例ATTR-CA患者的超声心动图参数
2.4
CMR特点
14例患者接受了CMR平扫＋延迟钆增强(late gadolinium enhancement，LGE)扫描＋T1-mapping成像技术检查，显示平均LVEF为44.9%±10.1%，13例患者出现心室壁不同程度增厚，平均室间隔最大厚度(17.8±5.3)mm，平均左心室侧壁最大厚度(12.9±4.7)mm，平均左心室舒张末期容积指数(76.7±25.6)ml/cm2。13例患者存在左心室弥漫性钆延迟强化表现，其中12例可见双心室延迟强化，9例可见心房延迟强化。13例患者T1-mapping序列上左心室心肌native T1值和细胞外体积分数(extracellular volume，ECV)弥漫性升高。2.5
治疗、随访和预后分析
在24例ATTR-CA患者中，19例(79.2%)患者仅接受对症治疗；1例患者因难治性心力衰竭行心脏移植；4例患者服用氯苯唑酸治疗(均为ATTRm-CA患者)，其中3例患者自病程中期开始用药，1例患者自确诊后即开始用药，截至随访时间，4例患者均存活，总治疗时长分别为23、17、7和5个月。
截至2023年11月1日，中位随访时间24(15，37)个月。随访期间，8例(33.3%)患者死亡，7例患者因心血管事件再入院。Kaplan-Meier生存曲线分析显示，自确诊ATTR-CA后中位生存时间为38个月(图5A)。根据NAC分期，NACⅠ期患者的生存时间长于NACⅡ～Ⅲ期患者[log-rank(Mantel Cox)，χ2＝4.051，P＝0.044](图5B)。图5 ATTR-CA患者的Kaplan-Meier生存曲线
03
讨 论
本研究显示，ATTR-CA患者以老年男性为主，较少合并高血压、冠心病、糖尿病等基础疾病；首发临床症状多样，可以非心脏症状首诊于除心内科以外的其他科室；从症状发作至明确诊断时间平均需要13个月，多数(54.1%)患者确诊时心功能减低(LVEF
ATTR-CA分为ATTRwt-CA和ATTRm-CA两种类型。ATTRwt-CA既往称作系统性老年淀粉样变，又称为野生型ATTR-CA，由年龄相关同源稳态机制失效所致，好发于60岁以上老年男性，是老年心力衰竭的重要病因[5]。在我们的研究中，3例经基因检测确诊的ATTRwt-CA患者平均年龄(71.0±8.5)岁，仅表现为心力衰竭，无国外研究报道的常见心外表现——腕管综合征与腰椎管狭窄[10]。这一方面可能是因为患者确诊时间较晚，心脏受累较为突出，心外症状易被忽视，但也可能是我国ATTRwt-CA患者临床表现本身就异于西方人。ATTRwt-CA的发病是否存在种族差异需要今后进一步研究。ATTRm-CA则是一种单基因遗传病，目前已知有130多种TTR基因致病突变体，其中世界范围内最常见的是Val30Met突变，主要在葡萄牙、瑞典和日本流行，常导致多发性神经病[11]。美国最常见的则是Val122Ile，外显率约为20%，该突变主要累及心脏[12]。与国外报道不同，本研究中以Glu109Lys突变多见，3例Glu109Lys突变患者均以心脏症状为首诊表现。国内其他研究发现，我国华南地区主要突变为Ala117Ser[13]，华北地区主要突变为Gly47Arg和Val30Ala[14]，上述突变型ATTR-CA多以心脏外表现为首发症状。表明我国ATTRm-CA患者受地理分布影响差异较大，临床表现异质性高。除症状外，按既往研究报道，ATTR-CA也有一些心电图特征性表现。例如，肢体导联QRS波低电压，与左心室肥厚不一致，认为是心肌淀粉样变性的典型心电图特征，以及疾病晚期和预后不良的标志[15-16]，文献报道发生率为22%～46%[7]。但本研究中仅1例(4.2%)患者出现低电压表现，明显低于文献报道比例。传导阻滞是本组患者最常见的心电图表现，发生率为54.2%，其中4例患者因Ⅲ度房室传导阻滞植入起搏器治疗，提示出现不明原因室壁肥厚患者合并高度房室传导阻滞时要警惕ATTR-CA可能，这一点与国外研究结果基本一致[12]。此外，假性梗死性Q波也比较常见，此心电图表现易误诊为冠状动脉疾病，临床医生应注意鉴别。
心脏超声常提供临床疑诊ATTR-CA的警示线索。文献报道的典型表现有心室壁增厚、双心房增大、射血分数保留、限制性舒张功能障碍、GLS降低和应变相对心尖保留等[17]。本组患者总体超声表现与文献报道一致，但LVEF较低，LVEF平均为47.9%±12.4%，超过半数患者LVEF[18]研究发现，经心肌活检证实在正常壁厚的心肌淀粉样变性患者中，14%为ATTRwt-CA。Devesa等[19]也发现，在无心室肥厚的HFpEF患者中，ATTR-CA的检出率为5%。因此，尽管左心室肥厚是ATTR-CA的典型影像学表现，但无左心室肥厚并不能完全除外ATTR-CA可能。
本研究中行CMR患者主要表现为心室壁增厚、双心房增大、左心室舒张末期容积指数下降和心包积液，LGE显像几乎均出现弥漫性延迟强化表现，多数患者出现双心室及心房延迟强化。近年来，T1-mapping成像技术备受关注，相较于LGE显像，其对肾功能影响较小。T1-mapping测定的native T1值和ECV也已被证实为心脏淀粉样蛋白浸润标志物，可以用于诊断以及监测疾病的进展和预后，评估治疗反应等[20-21]，具有良好应用前景。目前针对ATTR-CA治疗，主要是通过稳定循环中的TTR四聚体或减少肝内TTR合成来抑制TTR沉积，如已上市的药物氯苯唑酸(tafamidis)。本研究中，有4例患者使用该药，至本研究随访截止日期，使用者均存活，也无再入院事件发生，显示了该药对ATTR-CA患者的有效性。
ATTR-CA患者生存率因突变基因、合并症和年龄等因素而异，其中心脏受累是影响预后的主要因素，合并心力衰竭者中位生存期仅为2.5～3.5年[13]，诊断延迟者生存期甚至不足2年[14,22]。本研究显示，在中位随访24(15，37)个月期间，8例(33.3%)患者死亡，自确诊日起的中位生存期仅为38个月。此外，本组患者就诊我院及确诊时多属病程后期，其中超过半数患者LVEF[2,20]。此前，基于NT-proBNP和eGFR的NAC分期系统被提出，并被证实具有良好的预后准确性[9,23]，目前已广泛应用于国外大型研究[24-25]。但该分期是否适用于我国ATTR-CA患者尚不清楚，本研究就NAC分期对ATTR-CA患者的预后评估价值进行了初步探讨。按此分期，本组患者确诊时超过半数属于疾病晚期，NACⅡ～Ⅲ期占比58.3%，NACⅠ期占比41.7%，NACⅠ期患者生存率高于NAC Ⅱ～Ⅲ期患者[log-rank(Mantel Cox)，χ2＝4.051，P＝0.044]，NACⅡ～Ⅲ期患者预后最差，中位生存期32个月，3年生存率仅为48.2%。表明NAC分期同样可用于我国ATTR-CA患者预后评估，但本研究样本量较小，还需扩大样本量进行验证。本研究存在以下局限性：(1)本研究为单中心研究，纳入样本量较少，会对预后的分析评价等造成偏倚；(2)部分患者未进行基因检测，导致基因突变信息可能存在偏倚。未来需要进行多中心和大样本量研究，进一步明确ATTR-CA患者的临床特点和预后风险因素。
99-PYP心脏核素显像确诊的24例ATTR-CA患者的临床特点及预后。总体而言，临床和影像学表现与国外报道基本一致，包括多系统症状(心脏及心外表现)，心电图多见传导阻滞，超声心动图显示双心室壁增厚、心尖应变保留，CMR双心室LGE、native T1值和ECV升高等。但本组患者心电图肢体导联低电压少见，超过半数患者诊断时LVEF来源：中国心血管杂志