摘要：发热伴血小板减少综合征（SFTS）是由发热伴血小板减少综合征病毒（SFTSV）引起的一种广泛流行的传染病。SFTSV感染具有高死亡率，已成为公众健康问题。SFTSV感染可诱导多种典型的细胞死亡途径。铁死亡是一种新型的铁依赖性调节性细胞死亡方式，已证实参与多种生

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发热伴血小板减少综合征（SFTS）是由发热伴血小板减少综合征病毒（SFTSV）引起的一种广泛流行的传染病。SFTSV感染具有高死亡率，已成为公众健康问题。SFTSV感染可诱导多种典型的细胞死亡途径。铁死亡是一种新型的铁依赖性调节性细胞死亡方式，已证实参与多种生物学过程，并被视为新的治疗靶点。

2025 年 5 月 8 日，南京医科大学朱进和吴稚伟共同通讯在Autophagy（IF=14.6）在线发表题为“SFTSV induces liver ferroptosis through m6A-related ferritinophagy”的研究论文。该研究报道了SFTSV感染通过下调GPX4、SLC7A11和GSH的表达，增加活性氧（ROS）和丙二醛（MDA）的水平，从而扰乱了经典的氧化还原循环。

有趣的是，作者观察到SFTSV感染后ATG5 mRNA的m6A修饰水平升高，且m6A位点的突变显著挽救了SFTSV感染诱导的铁蛋白自噬。作者进一步发现，SFTSV的NSs蛋白在驱动铁蛋白自噬中发挥了主要作用。最后，作者发现铁死亡抑制剂ferrostatin-1在体外和体内模型中均阻止了铁死亡并抑制了SFTSV感染。综上所述，作者的研究表明，SFTSV感染可诱导肝脏铁死亡，而m6A修饰的ATG5通过介导铁蛋白自噬促进了这一过程。靶向铁死亡可能成为治疗SFTS的潜在疗法。

严重发热伴血小板减少综合征病毒（SFTSV）是一种新兴的人兽共患病原体，属于布尼亚病毒目、白纤病毒科、布尼亚病毒属。严重发热伴血小板减少综合征（SFTS）的病死率因报告和流行地区而异，介于6%至30%之间。SFTSV感染的特征包括高热、血小板计数减少、血小板减少症、出血和多器官衰竭。SFTSV可感染多种器官，如肝、肾和肺，而凝血功能衰竭和出血是重症患者的典型特征，常导致死亡。在重症病例中，患者可出现早期器官功能障碍、弥漫性血管内凝血（DIC）和出血的征兆。Wang等人报道，97.2%的患者存在不同程度的肝功能异常，且GOT1/AST（谷草转氨酶1）与GPT/ALT（谷丙转氨酶）的De Ritis比值可作为SFTS患者预后的独立危险因素。大多数凝血因子在肝脏中合成，包括促凝和抗凝因子、纤溶和抗纤溶因子，以及血小板生成素（THPO）。肝功能严重障碍常导致这些凝血因子合成减少，从而引起凝血系统的显著改变。在SFTSV感染的患者中，常观察到GOT1/AST、GPT/ALT和LDH水平升高，表明肝功能受损。

模式机理图（图片源自Autophagy）

近年来，铁死亡被发现为一种新型的细胞死亡机制，涉及铁和活性氧（ROS）。铁死亡可通过多种机制启动，包括细胞内谷胱甘肽（GSH）的消耗和由氧化铁和不稳定铁池增加引起的脂质过氧化。铁自噬是一种选择性的巨自噬形式，有助于铁死亡的启动。最近，核受体共激活因子4（NCOA4）被确定为自噬货物受体。NCOA4可以直接识别和结合铁蛋白重链1（FTH1），并将铁结合的铁蛋白传递到自噬体中，以供溶酶体降解和释放亚铁离子。亚铁离子的积累会通过芬顿反应触发ROS的产生，而亚铁离子过载激活的含铁酶（如脂氧合酶）会进一步促进脂质过氧化。最近，Chen等人在一项针对256名SFTS患者的研究中报道，SFTSV感染早期血清铁蛋白水平高表明预后不良，这意味着铁自噬的调节可能与SFTSV的致病表现有关。

ATG5是自噬过程中最重要的蛋白质之一。在自噬过程中，ATG5与ATG12合作形成共价复合物，促进吞噬泡的形成。随着吞噬泡的不断延伸和扩展，细胞器和病原体等细胞成分被吞噬，最终形成自噬体。在atg5基因敲除小鼠中，铁沉积水平降低，而GSH水平和GPX4活性增加，表明通过抑制铁自噬和铁蛋白降解来阻断铁死亡。

作者之前观察到，SFTSV RNA通过m6A进行修饰，这在病毒生命周期的调节中发挥了双重作用。在本研究中，作者确定了SFTSV感染后宿主转录本的m6A修饰，并在这些修饰基因中，作者确定ATG5在铁死亡途径中上调，且SFTSV感染上调了3'-UTR中的m6A修饰。ATG5表达上调导致铁蛋白降解，从而引发芬顿反应并促进肝脏铁死亡。总之，作者的研究结果揭示了SFTSV感染导致肝损伤的一种新机制。

在本研究中，作者阐明了SFTSV感染中铁死亡的新型分子机制和信号通路。作者发现SFTSV诱导ATG5上调的修饰并促进ATG5的产生，从而促进自噬性铁蛋白降解，最终导致铁依赖性铁死亡。

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来源：临床肝胆病杂志一点号