摘要：2024年9月9日~13日，第60届欧洲糖尿病研究协会年会（EASD2024）在西班牙马德里举行。在此次盛会上，北京大学人民医院纪立农教授团队7项研究成果公布，从中国新药研究的成果到人工智能在糖尿病患者的应用探索，充分显示了我国在糖尿病领域的蓬勃发展，受到了国
2024年9月9日~13日，第60届欧洲糖尿病研究协会年会（EASD2024）在西班牙马德里举行。在此次盛会上，北京大学人民医院纪立农教授团队7项研究成果公布，从中国新药研究的成果到人工智能在糖尿病患者的应用探索，充分显示了我国在糖尿病领域的蓬勃发展，受到了国际医疗同行的广泛关注。
基于机器学习模型对糖尿病前期患者的病情进展风险进行分类，并为其量身定制干预措施：对DPP和DPPOS研究的事后分析
背景
糖尿病前期与糖尿病及心血管和微血管并发症的风险显著相关，其进展速度存在较大差异。准确预测糖尿病前期的进展风险，并选择有效的干预措施，至关重要。纪立农教授团队之前开发了一种机器学习模型（ML-PR），旨在预测中国人群中糖尿病前期患者的进展情况，以辅助风险评估并指导生活方式调整及使用罗格列酮干预决策。本研究旨在对ML-PR模型进行外部验证，以评估其在糖尿病前期风险分层中的应用效果，并探讨不同亚组干预效果的差异性。
材料与方法
研究者将DPP（一项评估安慰剂、生活方式和二甲双胍治疗效果长达3年的里程碑式试验）和DPP 结局研究（DPPOS，对DPP进行的15年延长随访）中的糖尿病前期患者（n=3665）纳入本研究。根据患者基线ML-PR评分将患者分为低、中、高风险组。通过Cox回归模型计算针对不同亚组的干预措施对糖尿病进展的影响，并通过Wald检验评估组间交互作用。
结果
在二甲双胍单药治疗血糖控制不佳的中国2型糖尿病患者中，加用HSK7653双周治疗在改善血糖控制方面不劣于利格列汀每日治疗，且具有良好的耐受性和安全性。
在DPP研究中，在低危、中危和高危人群中，与安慰剂干预相比，生活方式干预在糖尿病进展方面的HR（95%CI）分别为：0.471（0.286~0.775）、0.615（0.416~0.909）和0.372（0.287~0.482）（P=0.041），在DPPOS研究中的相应值相似（PP=0.028），但在DPPOS队列中未观察到上述显著向光性（P=0.147）。
结论
在美国大规模临床试验中，ML-PR模型有效地预测了糖尿病前期患者的病情进展风险。本研究表明，应优先对高风险患者进行生活方式干预，并以二甲双胍作为短期干预措施。本研究的结果表明了ML-PR模型的实用性，强调了量身定制干预措施的重要性，并为制定有针对性的临床策略提供了依据。
利用机器学习预测动态心血管风险并确定卡格列净对2型糖尿病（T2DM）治疗的反应
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背景与目的
T2DM患者的个体化药物治疗需要准确的心血管风险评估。这些患者治疗反应的异质性强调了建立能够早期识别和随后优化治疗方法的早期识别模型的重要性。本研究旨在建立一种预测T2DM患者心血管风险和识别治疗反应的创新模型。
材料和方法
研究者利用了22 358例患者的个人数据，这些患者参加了四项临床试验：ACCORD（控制糖尿病患者心血管风险的研究）、CANVAS (卡格列净心血管评估研究)、CANVAS- R(卡格列净对T2DM成年受试者肾脏终点的影响研究)和CREDENCE (卡格列净对糖尿病肾病受试者肾脏和心血管结局的影响评估)。ACCORD和CANVAS试验的数据集（80%的数据）用于训练模型，剩下的20%作为保留数据集。使用CANVAS-R和CREDENCE试验进行外部测试，以评估模型在不同队列中的性能。主要结局是主要心血管事件的发生，包括心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性中风或因心力衰竭住院。研究人员开发了一种基于xgboost的机器学习方法，通过整合基线特征和1年内观察到的中期因素的变化来动态预测主要结果。制定机器学习衍生的心血管疾病（ML-CVD）评分来估计个体患者的5年心血管风险。
结果
ML-CVD模型在Harrell的C指数评估中展现出卓越的预测性能，其在holdout、CANVAS-R和CREDENCE数据集上的值分别为0.75（95%CI：0.71~0.78）、0.72（95%CI：0.68~0.75）及0.69（95%CI：0.66~0.72），显著优于传统评分系统，如Framingham心脏风险评分、合并队列方程式风险评估、系统性冠状动脉风险评估2（SCORE-2）以及ADVANCE风险评分。在所有数据集中，ML-CVD评分标准差每增加一个单位，心血管事件的发生风险便会提升50%~70%。值得注意的是，在为期一年的观察期内，与对照组相比，严格的血糖控制疗法与卡格列净治疗显著降低了ML-CVD评分（所有试验中的P值均
结论
ML-CVD模型能够动态预测心血管事件，实现风险监测和药物反应识别，这有可能为非响应者提供治疗方案调整的建议。
mazdutide 对中国超重或肥胖患者肝脂肪变性的改善:GLORY-1的探索性分析
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背景和目的
mazdutide是一种每周一次的胰高血糖素样肽-1和胰高血糖素受体双重激动剂。在一项针对中国超重或肥胖成人(GLORY-1)的3期研究中，使用4mg或6mg的mazdutide治疗48周可显著减轻体重并改善多种心脏代谢危险因素。在这项研究中，一组受试者在研究治疗前后进行了MRI扫描，以探讨mazdutide对肝脏脂肪变性的影响。
材料和方法
在3期研究者中，610例BMI≥28 kg/m2或≥24 kg/m2且至少有一种体重相关合并症的中国成年人被随机按1:1:1分配，接受每周一次、皮下注射mazdutide 4mg、mazdutide 6mg或安慰剂48周。其中92例受试者(38例使用mazdutide 4mg, 28例使用mazdutide 6mg，26例使用安慰剂)进行了MRI扫描，并通过MRI质子密度脂肪分数(MRI- pdff)测量了肝脏脂肪含量(LFC)。第48周LFC患者与基线的变化是该研究的一个探索性终点。
结果
在基线时LFC≥5%和≥10%的受试者中，使用mazdutide 4mg或6mg治疗48周可导致显著且剂量依赖性的LFC降低。在基线时LFC≥5%的受试者中，mazdutide 4mg组（n=25）、mazdutide 6mg组（n=22）和安慰剂组（n=22）在第48周的基线相对变化（即LFC变化）分别为-7.7%（-63.3%）、-13.6%（-73.2%）和-0.8%（8.2%）。在基线时LFC≥10%的受试者中，mazdutide 4mg组（n=13）、mazdutide 6mg组（n=15）和安慰剂组（n=14）在第48周的基线相对变化（即LFC变化）分别为-10.9%（-65.9%）、-17.9%（-80.2%）和-2.8%（-5.3%）。
在基线时LFC≥5%的受试者中，与安慰剂相比，mazdutide 4mg组和6mg组在第48周时有更多受试者实现了LFC相对降低30%以上（mazdutide 4mg组：80.0%；mazdutide 6mg组：95.5%；安慰剂组：27.3%）、50%以上（76.0%；90.9%；13.6%）和LFC正常化（
结论
在超重或肥胖和肝脂肪变性的中国成年人中，mazdutide 4mg和6mg可显著降低LFC。
一项针对中国成人BMI≥30 kg/m2的2期研究，探讨了服用9 mg mazdutide的疗效
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背景
在一项2期研究中，每周1次注射胰高血糖素样肽-1和胰高血糖素受体双激动剂mazdutide，剂量达到6mg，并持续进行了24周，在中国超重（BMI≥24 kg/m2）或肥胖（BMI≥28 kg/m2）的成年人中显示出显著的体重减轻疗效、多种心脏代谢危险因素改善以及良好的安全性。本研究旨在评估mazdutide 9mg对中国受试者（BMI≥30 kg/m2）有效性和安全性。
材料和方法
在这项随机、双盲、安慰剂对照的2期试验中，80例BMI≥30 kg/m2的中国成年人随机接受每周一次皮下注射9 mg (n=60)或安慰剂(n=20)，持续24周。随后，受试者自愿选择参加延长的24周双盲治疗期。主要终点是第24周时体重从基线变化的百分比；次要终点包括受试者在第24周体重减轻≥5%和≥10%的比例，以及第24周脂质、丙氨酸转氨酶和血清尿酸较基线的变化。采用混合效应模型对重复测量的连续疗效终点进行分析。
结果
基线时，平均体重为96.9kg，BMI为34.3kg/m2。第24周时，与安慰剂相比，mazdutide 9mg组的体重平均百分比变化为-13.3%（SE 0.8），而安慰剂组为2.1%（1.5）[估计治疗差异（ETD）：-15.4%（95%CI：-18.8~-12.0），P
此外，与安慰剂相比，mazdutide在第24周对多种心血管代谢风险因素的改善更为显著，尤其是甘油三酯（mazdutide组-43.5%，安慰剂组-1.7%；mazdutide组相对于安慰剂组的ETD为-41.7（95%CI：-56.2~-27.3）、丙氨酸氨基转移酶[-32.8%，12.7%；ETD=-45.5%（-65.8~-25.2）]和血清尿酸[-102.2 μmol/L，-16.1 μmol/L；ETD=-86.2 μmol/L(-118.9~-53.5）]。在基线时肝脏脂肪含量[通过MRI-质子密度脂肪分数(MRI-PDFF)测量]≥5%的受试者中，mazdutide治疗24周后肝脏脂肪含量降低了73.3%。mazdutide 9mg组耐受性良好，未报告任何导致治疗中断的不良事件。最常见的不良事件是胃肠道反应，大多数为轻至中度。
结论
在BMI≥30 kg/m2的中国成年人中，mazdutide9 mg具有显著的体重减轻作用和显著的肝脏益处。
mazdutide在中国超重或肥胖受试者中的有效性和安全性(GLORY-1)
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背景和目的
在2期研究中，每周一次的胰高血糖素样肽-1和胰高血糖素受体双激动剂mazdutide显示出强劲的体重减轻和多种心脏代谢危险因素的改善。GLORY-1是一项随机、双盲、安慰剂对照、为期48周的3期试验，旨在评估mazdutide对中国超重或肥胖成人的疗效和安全性。
材料和方法
HbA1c 7.5%~11.0%且服用稳定剂量二甲双胍（≥1500 mg/d或最大耐受剂量≥1000~
结果
基线时，平均体重为87.2kg，平均体质指数为31.1kg/m2。与安慰剂组相比，mazdutide 4mg组和6mg组在第32周和第48周的体重百分比变化显著更大。此外，与安慰剂组相比，mazdutide 组有更多受试者在第32周和第48周实现了≥5%、≥10%及≥15%的体重降低。mazdutide 组的腰围变化也显著优于安慰剂组（见表1）。
此外，在从基线到第48周期间，mazdutide （4mg和6mg联合治疗）对收缩压（估计治疗差异-6.75，95%CI：-8.57~-4.94）、甘油三酯（-0.52，95%CI：-0.66~-0.39）、总胆固醇（-0.45，95%CI：-0.57~-0.34）、LDL胆固醇（-0.31，95%CI：-0.40~-0.23]）以及血清尿酸(- 50.75，95%CI:- 61.77~- 39.74)和丙氨酸转氨酶(- 10.00,95%CI:- 13.19~- 6.80)均显示出显著差异(所有P
表1.受试者在第32周和第48周实现了≥5%、≥10%及≥15%的体重降低的比例
结论
在超重或肥胖的中国成年人中，mazdutide 可以显著降低体重和心脏代谢危险因素。
小檗碱去氧胆酸（HTD1801）治疗中国和西方T2DM患者的疗效
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背景
HTD1801是一种由盐酸小檗碱和去氧胆酸组成的肠道-肝脏抗炎代谢调节剂。在包括针对中国T2DM患者的2期、安慰剂对照研究(研究1)和针对主要为西方患者的代谢紊乱相关脂肪肝(MASH)和T2DM的2期、安慰剂对照研究(研究2)在内的多项临床研究中，对HTD1801进行了评估。本分析的目的是评估HTD1801在这两类人群中的效果。
材料和方法
研究1:113例患者按1:1:1随机分为安慰剂组(n=38)、HTD1801 500 mg BID组(n=37)和HTD1801 1000 mg BID组(n=38)，为期12周。关键的入组标准包括T2DM和HbA1c在7%~10.5%之间。研究2：100例患者随机接受安慰剂(n=33)、HTD1801 500 mg BID (n=33)或HTD1801 1000 mg BID (n=34)治疗18周。主要入组标准为T2DM、肝脂肪含量≥10%、HbA1c
结果
在两项研究中，患者年龄约为55岁，HbA1c为8%，空腹血糖在7~10 mmol/L之间，血脂升高。研究2中的患者体重和BMI明显增高(~30%)，肝脏生化升高与MASH相符。研究2中几乎所有的患者都在接受T2DM药物治疗，88%是白人；研究1的患者为未接受治疗的中国人群（100%）。尽管两组患者之间存在差异，但HTD1801治疗12~18周后，两组患者的关键血糖和心脏代谢参数均有所改善(表2)，包括HbA1c(-0.7%~-1.0%)、LDL-C和肝脏参数的临床相关降低。正如基于研究人群所预期的那样，在研究2中观察到肝脏生化水平有更大的降低。
表2.两项研究中血糖和心脏代谢参数的结果
结论
尽管这两个人群在种族上明显不同，且有不同的治疗史，但使用HTD1801治疗后，这两个人群的关键血糖和心血管代谢指标都有所改善。这些数据进一步支持HTD1801在T2DM和MASH中的开发。
ZT002，一种用于超重或肥胖成人的新型超长效GLP-1受体激动剂:一项随机、安慰剂对照、多次递增剂量的1c期研究
背景和目的
ZT002是一种新型超长效胰高血糖素样肽-1受体激动剂(GLP-1RA) (t1/2: ~13天)，正在开发用于体重管理，每月皮下给药。我们的目的是研究ZT002在超重或肥胖成人中的安全性、耐受性、药代动力学和药效学。
材料和方法
对超重(24kg/m2≤BMI
结果
共招募了28例受试者（男性21例/女性7例；中位年龄26岁；中位体质指数33.2kg/m2），随机分配至ZT002（40 mg组10例；80 mg组10例）或安慰剂组（8例），并纳入安全性和完整性分析数据集。在12或14周的治疗期间，ZT002通常被很好地耐受，没有因治疗而中断的情况或与药物相关的严重不良事件。报告的最常见副作用是胃肠道疾病（恶心、呕吐、腹泻）和食欲下降，大多数为轻至中度。
ZT002的稳态暴露量与剂量成比例。接受ZT002 40 mg组受试者的基线至第12周的体重平均百分比变化为-9.6％（SE 1.9），而接受安慰剂组参与者的体重平均百分比变化为-0.8％（SE 0.7）。接受ZT002 80 mg组受试者的基线至第14周的体重平均百分比变化为-13.1％（SE 1.7），而接受安慰剂组参与者的体重平均百分比变化为-1.8％（1.3）。此外，与安慰剂相比，ZT002实现了更显著的腰围降低。所有治疗组的心血管代谢危险因素均有所改善。
结论
这项MAD试验表明，每两周一次的ZT002治疗可产生具有临床意义的体重减轻和心血管代谢改善效果，且具有良好的耐受性和安全性特征。目前，针对ZT002的进一步临床评估仍在进行中，包括每月一次的皮下注射剂型用于治疗超重/肥胖。
专家点评
纪立农教授
T2DM是一种高度异质性的疾病，个性化的精准分型，精准治疗是大势所趋。随着人工智能技术的不断发展，人工智能已经越来越多地应用在T2DM的精准分型、精准预测中。此次发表的两项研究，聚焦在采用机器学习模型对患者进行分类及分层，从而指导临床的治疗决策及采用机器学习指导糖尿病精准药物治疗。机器学习方法在糖尿病药物治疗中仍有很大的潜力，但需要更多的证据和创新来支持其在临床中的应用。
目前大部分的研究都集中在采用机器学习模型对患者进行分类及分层，较少研究进行了不同分类、分层的药物疗效对比，未来的研究需要在这一领域进一步研究。此外，分型、分层方法用于指导临床决策之前，需要在某一型或某一层的患者中开展随机对照干预性研究，为该型的治疗方案提供更多的循证证据。在模型的优化上，也可以开发更简单和可解释的模型，进行更广泛和多中心的验证，探索更多的药物反应相关的生物标志物和机制，以及加强机器学习方法和临床决策的结合和沟通。
肥胖已成为全球关注的健康议题。过度肥胖及其相关并发症，如T2DM、心血管疾病、骨关节炎、阻塞性睡眠呼吸暂停和多种癌症等，是导致全球范围内疾病和死亡的主要因素之一。为了更有效地管理肥胖问题，中国肥胖联盟已经正式成立。该联盟致力于通过跨学科合作和社会各界的共同努力，推动健康教育、专业培训、转化研究和医学诊疗的发展。其最终目标是实现每个人都能拥有健康的体重，并共同享受健康生活。
近年来，肥胖治疗领域取得了显著的进展。减重药物的研发取得了突破性成果，其减重效果令人瞩目。这些药物不仅有助于控制体重，还能预防肥胖相关并发症的发生和发展，成为减重治疗的重要策略之一。在本次大会上发布的关于胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂类药物以及胰高血糖素样肽-1和胰高血糖素受体双激动剂在中国肥胖和超重人群中的研究显示了显著的减重效果以及对代谢健康的其他益处，包括改善肝脏和心脏代谢风险因素等。我们期待未来能有更多高效且安全的创新药物应用于临床，以提高治疗效果，并使更广泛的中国患者受益。
来源：国际糖尿病
