摘要：高级别浆液性卵巢癌 (HGSOC) 是最常见的卵巢癌类型，预后不佳。有人提出输卵管癌可能是 HGSOC 的前体，但这一假设的进化证据有限。在这里，我们对 9 名患者的激光捕获显微切割输卵管病变（p53 特征、浆液性输卵管上皮内癌 (STIC) 和输卵管癌）、卵

高级别浆液性卵巢癌起源于输卵管

摘要：

高级别浆液性卵巢癌 (HGSOC) 是最常见的卵巢癌类型，预后不佳。有人提出输卵管癌可能是 HGSOC 的前体，但这一假设的进化证据有限。在这里，我们对 9 名患者的激光捕获显微切割输卵管病变（p53 特征、浆液性输卵管上皮内癌 (STIC) 和输卵管癌）、卵巢癌和转移瘤进行了全外显子组序列和拷贝数分析。卵巢癌中的大多数肿瘤特异性改变都存在于 STIC 中，包括影响TP53、BRCA1、BRCA2或PTEN的改变。进化分析表明，p53 特征和 STIC 是卵巢癌的前体，并确定了 STIC 发展和卵巢癌发生之间的 7 年窗口期，此后转移迅速发生。我们的研究结果深入了解了卵巢癌的病因，并对该疾病的预防、早期发现和治疗干预具有重要意义。

此前有研究提出高级别浆液性卵巢癌 (HGSOC) 可能起源于输卵管。本文，作者分析了 HGSOC 患者输卵管病变、卵巢癌和转移瘤中的基因异常，并确定了 HGSOC 在输卵管中的进化起源。

介绍

卵巢癌是妇科癌症死亡的主要原因。10年生存率不到 30%，且在过去 30 年中没有显著改善。尽管做出了巨大努力，但各种筛查和治疗策略通常并未提高总体生存率。改善卵巢癌诊断和治疗干预的主要挑战之一是对该疾病的自然史了解有限。卵巢癌是一组高度异质性的疾病，包括不同的组织学亚型，具有不同的临床病理学和分子遗传学特征，通常可分为 I ​型和 II 型肿瘤。其中，高级别浆液性卵巢癌（HGSOC，主要的 II 型肿瘤）是卵巢癌最常见的组织学亚型，占卵巢癌的四分之三。 HGSOC 的基因组分析已发现TP53、BRCA1、BRCA2、PTEN和其他基因的遗传变异，尽管这些发现很少影响临床治疗。在约 70% 的病例中，HGSOC 是在晚期诊断出来的，这些女性的预后明显比早期疾病患者更差。直到最近，HGSOC 的主流观点是它从卵巢表面上皮发展而来。然而，从卵巢表面上皮发展而来的早期原位病变并进展为侵袭性 HGSOC 从未被可重复地识别出来。

通过调查BRCA1/BRCA2基因种系突变的女性中隐匿性卵巢癌和输卵管 (FT) 癌的患病率，人们已经深入了解了 HGSOC 的发病机制。在作为预防性手术的一部分切除的 FT 菌毛中发现了 HGSOC 的潜在前体病变。在患有晚期散发性卵巢、FT 和腹膜 HGSOC 患者中，已经发现了此类病变，包括TP53突变单细胞上皮层 (p53 特征) 和浆液性输卵管上皮内癌 (STIC)。免疫组织化学和靶向测序分析表明，FT 病变含有与周围侵袭性癌相同的TP53突变。这些分析表明此类肿瘤之间存在克隆关系，但鉴于分析的基因数量有限，无法最终确定起始病变，也无法排除原发性卵巢癌 FT 转移的可能性 。然而，其他研究已经使用全基因组分析评估了卵巢癌的克隆性腹膜内扩散，但这些努力并没有分析可能导致这种疾病的前体病变，例如STIC 。

在本研究中，我们使用来自同一个体的多个肿瘤样本的全外显子组序列和结构分析来检查 HGSOC 的起源。我们之前已经表明，体细胞变异的获得可用作人类癌症发展的分子标记。在这里，我们检查在不同病变中发现的体细胞变异的汇总是否可以为原发性 FT 病变（包括 p53 特征和 STIC 病变、卵巢癌和腹膜内转移）之间的进化关系提供见解。

讨论

这些结果对五名患者的散发性 HGSOC 进行了全面的进化分析。鉴于我们从每位患者身上检查的多个样本的独特性，我们的研究可能存在某些局限性，而这些局限性在全基因组研究中并不常见。首先，与周围的非肿瘤组织相比，肿瘤样本较小，这可能导致肿瘤纯度较低。癌症样本中TP53的突变等位基因比例较高（平均为 56-85%），这表明这个问题在很大程度上通过 LCM 得到了克服。其​​次，p53 特征样本中的细胞数量较少，这可能限制了我们对这些病变的基因组分析。p53 特征的所有序列变化也存在于 STIC 和其他多部位癌中，这一观察结果与我们的进化模型一致，表明这些细胞很可能代表其他肿瘤病变的亲本克隆。第三，我们的分析仅限于已发现 STIC 和其他伴随病变的卵巢癌，因此可能不代表所有 HGOC。在约 40% 的散发性 HGSOC 中没有 STIC 病变，可能是由于 FT 取样不完整或在巨块性疾病的情况下癌症导致 STIC 过度生长，但也可能反映了这些癌症的另一个尚未确定的起源部位。第四，本研究并不打算解决癌内的肿瘤内异质性，而是专注于每个肿瘤内的克隆变化。第五，与任何进化分析一样，我们观察到的基因组改变提供了最可能的肿瘤发展模型，但不排除其他关系的可能性。尽管如此，我们对体细胞改变的分析表明，卵巢癌或转移性病变播种 FT 肿瘤（包括 STIC 或 p53 特征）的模型并不常见，并且不太可能是大多数 FT 病变的来源。

尽管存在这些潜在的局限性，但我们获得的数据为卵巢 II 型癌的病因提供了新的见解，并对该疾病的预防、早期发现和治疗干预具有重要意义。结果表明，卵巢癌是一种 FT 疾病，p53 特征和 STIC 的发展是早期事件。随后卵巢中癌症的形成代表了 FT 原发性肿瘤的播种事件，该肿瘤已经包含关键驱动基因的序列和结构改变，包括TP53、PI3K 通路和BRCA1/BRCA2基因中的基因。在 1、6、16、18、20 和 22 号染色体中观察到的复发性等位基因失衡可能表明还有其他基因参与了这一过程。在我们分析的病例中，从 STIC 发展到卵巢癌的时间平均为 6.5 年，但这些患者转移性病变的播种发生在此后迅速发生。这一时间与最近的报告一致，报告显示，局限性和晚期附件病变的BRCA携带者的年龄相差 7.7 岁31。这一进化时间线有助于解释为什么大多数 HGSOC 患者是在晚期 (III/IV) 才被诊断出来，并且疾病已扩散至盆腔和腹膜，以及为什么在无症状BRCA种系突变携带者中，一半被诊断为无症状附件肿瘤的病例已经扩散至盆腔或腹膜 (> IA) 。这些观察结果与卵巢癌进化的其他基因组分析 以及在本研究审查期间报告的 STIC 病变的最新分析 大致相似。我们的研究强调了p53 特征作为早期病变在这一进化范式中的作用。

我们的基因组分析与基于人群的输卵管切除术对卵巢癌风险影响的研究结果一致。预防性双侧输卵管卵巢切除术已被证明可将BRCA突变携带者患卵巢癌的风险降低至 5% 以下 。同样，作为输卵管绝育术的避孕方法而进行的双侧输卵管切除术可在 10 年内将卵巢癌风险降低 61% 。我们的研究为这些观察结果提供了机制基础，并对卵巢癌预防的临床管理具有启示。对于高危BRCA携带者，应通过参与正在进行的临床试验（NCT02321228；NCT01907789）考虑行双侧输卵管切除术和延迟卵巢切除术 。对于非携带者，我们的工作表明，对于因子宫良性原因接受手术的女性，应考虑行全子宫切除术和双侧输卵管切除术而保留卵巢 ，并且双侧输卵管切除术可能是输卵管结扎的首选避孕方法。这些针对BRCA携带者和非携带者的建议中的双重概念是，切除输卵管（而不是卵巢）可能具有治愈作用，因为它可以消除卵巢癌的潜在细胞前体，并且保留卵巢可提供长期益处，因为可以降低冠心病和其他疾病的风险和死亡率。这种方法的局限性在于，由于潜在恶性细胞从输卵管脱落并在显微镜下播种到卵巢的确切时间尚不清楚，因此切除输卵管可能无法提供最佳的风险降低效果。

我们的观察结果还有助于提高卵巢癌的检测率。不幸的是，诊断时只有不到 1.25% 的 HGSOC 局限于卵巢。与许多其他类型的肿瘤一样，早期发现这种疾病可能会受益于前体病变的识别。我们的数据表明，FT 肿瘤是卵巢浆液性癌变的起源，可直接导致卵巢和其他部位的癌症。目前，FT 的典型组织病理学评估通常涉及对一两个代表性切片的粗略评估。我们的研究表明，对总 FT进行系统切片和广泛检查应该成为病理学中的常见做法，而不仅限于学术三级护理中心。根据 FT 是因良性疾病、降低风险的双侧输卵管切除术还是妇科癌症而切除，应应用特定的检查方案 。鉴于 FT 病变形成和卵巢癌发展之间似乎存在时间窗口，这些见解为筛查新方法开辟了前景。鉴于目前卵巢癌的治疗选择有限 ，此类方法可能尤为重要。最近在血液液体活检、巴氏涂片和其他体液中基因变异的超灵敏检测方面取得的进展或成像方法可能为早期诊断和干预提供机会。

High grade serous ovarian carcinomas originate in the fallopian tube - PubMedTwitterFacebookLinkedInGitHubTwitterSM-FacebookSM-Youtube

来源：可靠儒雅小学生一点号