双抗药物亮相2024 SABCS，探索HER2阳性乳腺癌新辅助治疗新前景

摘要：整理 | Nina当地时间12月10日~13日，全球瞩目的国际乳腺癌学术会议——圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）在美国圣安东尼奥隆重召开。与往年一样，SABCS 2024旨在向国际学术界、医师和研究人员提供有关乳腺癌和癌前乳腺疾病的前沿内容。在“近期突破性

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整理 | Nina当地时间12月10日~13日，全球瞩目的国际乳腺癌学术会议——圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）在美国圣安东尼奥隆重召开。与往年一样，SABCS 2024旨在向国际学术界、医师和研究人员提供有关乳腺癌和癌前乳腺疾病的前沿内容。在“近期突破性研究”LBA口头报告专题中，有多项重磅研究结果公布。其中，来自丹娜法伯癌症研究所乳腺肿瘤中心的Adrienne G. Waks教授，汇报了MARGOT/TBCRC052试验的最新数据。本文针对该研究进行解读与分享，以飨读者。

图1：研究截图

基于SOPHIA研究结果，进一步探索马吉妥昔单抗优势

抗HER2治疗药物出现后，HER2+乳腺癌患者预后获得极大改善。临床常用的抗HER2药物包括单抗、TKI、ADC等多种类型，方案多为不同抗HER2药物联合，或联合化疗、免疫治疗及其他靶点靶向治疗等，在一定程度上克服如大分子难以入脑、HER2抗原变异、异常信号传导等肿瘤耐药机制，并改善患者预后。其中，曲妥珠单抗（抗HER2靶向药物）是HER2阳性乳腺癌治疗的重要手段之一，其疗效部分依赖于抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC），这一机制涉及免疫效应细胞（如自然杀伤细胞NK细胞）与药物的Fc域结合。马吉妥昔单抗是靶向HER2和CD3+T细胞的双特异性抗体，HER2的结合表位与曲妥珠单抗相同，具有经典的阻断HER2信号传导能力。此外，马吉妥昔单抗的Fc段经过基因工程改造，提高了马吉妥昔单抗活化T细胞和NK细胞的能力，但同时也具有更高的输液反应[1]。在SOPHIA试验[1]中，马吉妥昔单抗联合化疗显示出优于曲妥珠单抗联合化疗的疗效，特别是在携带CD16A F等位基因的患者中，这一发现进一步证实了Fc段优化在提高治疗效果中的关键作用。MARGOT/TBCRC052试验[2]旨在进一步评估马吉妥昔单抗在新诊断的HER2阳性早期乳腺癌患者中的潜在优势，特别是在不同CD16A基因型背景下，以期为这一患者群体提供更有效的治疗选择。MARGOT/TBCRC052试验研究纳入了171名之前未接受过治疗的II-III期HER2阳性早期乳腺癌（EBC）患者（不限激素受体状态，患者的CD16A基因型为FF或FV）。患者随后以2:1的比例随机分配到两个治疗组：一组接受新辅助TMP（紫杉醇/马吉妥昔单抗/帕妥珠单抗）治疗，另一组接受THP（紫杉醇/曲妥珠单抗/帕妥珠单抗）治疗。

图2：MARGOT/TBCRC052研究设计每组患者需完成4个周期的治疗，具体方案为：1）每周进行12次紫杉醇治疗；2）每3周进行4次马吉妥昔单抗或曲妥珠单抗治疗。为了确保治疗分配的公平性，激素受体状态和基线临床分期被用作分层因素。研究的主要终点是评估病理完全缓解（pCR；ypT0/isN0）率。

图3：患者基线特征

TMP组患者pCR率在数值有所改善，马吉妥昔单抗前景可期

在治疗完成率方面，在TMP组与THP组基本相当。分别有86%和89%的患者接受了12剂新辅助紫杉醇治疗，97%和96%的患者接受了4剂新辅助马吉妥昔单抗或曲妥珠单抗治疗，95%和94%的患者接受了4剂新辅助帕妥珠单抗治疗。主要的疗效终点为pCR率。研究结果显示，TMP组的pCR率为56%（95% CI 47%~65%），THP组为46%（95% CI 33%~60%），数值差异为10%（p=0.25）。

图4：两组患者pCR率差异在不同激素状态分组的患者中的疗效数据构成了该研究的次要终点：在HR+患者中（n=111），pCR率为48%（TMP 54% vs THP 35%）；在HR-患者中（n=59），pCR率为63%（TMP 60% vs THP 71%）。

图5 ：HR+/-患者的pCR率在HER2 IHC 3+患者中（n=130），pCR率为62%（TMP 66% vs THP 55%）；在HER2 IHC pCR率为23%（TMP 27% vs THP 10%）。CD16A FF基因型患者中，TMP组的pCR率为61%，THP组为50%；CD16A FV基因型患者中，TMP组为52%，THP组为42%。

图6：不同CD16A基因状态患者的pCR率在安全性方面，超过90%的患者完成了所有4个新辅助周期。两组之间任何2级以上不良事件的发生率相似（82% vs 78%），3级以上不良事件的发生率也相似（27% vs 30%）。TMP组中输液相关反应的发生率超过10%。常见2级以上不良事件包括腹泻、输液相关反应、感觉神经病变、疲劳、高血压、贫血和中性粒细胞减少。

图7：安全性数据上述研究结果表明，与THP相比，TMP对于II-III期HER2阳性乳腺癌和CD16A FF/FV基因型患者，pCR率在数据上有所改善，但没有统计学差异。除了在输液相关反应方面马吉妥昔单抗组输液相关反应的发生率增加外，两种方案的安全性和耐受性基本相似。Adrienne G. Waks教授指出，研究人员将对所有患者继续进行无事件生存期（EFS）随访；同时，鉴于pCR率的数值改善，后续研究还将进一步比较两组的循环肿瘤DNA（ctDNA）和免疫生物标志物差异。

总结

MARGOT/TBCRC052是一项评估马吉妥昔单抗在新诊断的HER2阳性早期乳腺癌患者中疗效的研究，在2024年SABCS年会上，Adrienne G. Waks教授报告了其最新数据。结果显示，尽管TMP组的pCR率在数值上优于THP组，但差异未达到统计学显著性。安全性方面，除马吉妥昔单抗组输液相关反应的发生率增加之外，两组的安全性和耐受性相似。未来的研究将继续随访患者的EFS，并对比两个治疗组免疫生物标志物之间的差异，以进一步揭示研究结果的深层意义。总体而言，MARGOT/TBCRC052试验为HER2阳性乳腺癌患者提供了新的治疗选择的参考，并为进一步的个体化治疗探索奠定了基础。

参考文献：

[1]Rugo HS, Im SA, Cardoso F, et al. Efficacy of Margetuximab vs Trastuzumab in Patients With Pretreated ERBB2-Positive Advanced Breast Cancer: A Phase 3 Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2021;7(4):573-584. doi:10.1001/jamaoncol.2020.7932[2]SABCS 2024, LB1-02: MARGOT/TBCRC052: A randomized phase II trial comparing neoadjuvant paclitaxel/margetuximab/pertuzumab (TMP) vs paclitaxel/trastuzumab/pertuzumab (THP) in patients (pts) with stage II-III HER2+ breast cancer.https://sabcs.org/FullProgram

来源：医学界肿瘤频道

标签：乳腺癌 her2 sabcs

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