更多选择——从长期随访数据看SLIT片剂在过敏性鼻炎患者中的疗效与安全性

摘要：近年来，过敏性鼻炎（AR）患病率逐年上升[1]，不仅严重影响患者生活质量，还可能引发更严重的疾病进展[2]。在众多致敏原中，尘螨（HDM）被认为是全球范围内引发过敏性鼻炎伴或不伴结膜炎（AR/C）的主要致敏原之一[3]。针对HDM的过敏原特异性免疫治疗（AIT

*仅供医学专业人士阅读参考

近年来，过敏性鼻炎（AR）患病率逐年上升[1]，不仅严重影响患者生活质量，还可能引发更严重的疾病进展[2]。在众多致敏原中，尘螨（HDM）被认为是全球范围内引发过敏性鼻炎伴或不伴结膜炎（AR/C）的主要致敏原之一[3]。针对HDM的过敏原特异性免疫治疗（AIT）是目前唯一可能可以改变过敏性疾病自然进程的对因治疗手段，其治疗效果具有长期持续性，对AR患者具有重要的临床意义[4]近年来，AIT的舌下免疫治疗（SLIT）片剂在HDM致敏的AR及其合并哮喘方面的疗效已得到证实[5]。SLIT片剂不仅临床使用简便，且不良反应发生率较低[4,5]。然而，SLIT在长期随访中的疗效与安全性表现如何？本期将结合2项长期随访研究的数据，深入探讨SLIT片剂在AR治疗中的临床价值及真实世界中的应用成果。

随访5年，HDM SLIT片剂治疗伴哮喘的AR可有效改善病情，并可阻止气道炎症和气道重塑进程

目前，AIT已被推荐作为过敏性鼻炎患者的一线治疗选择[6]。AIT不仅可以改善患者在治疗期间和治疗后的症状及生活质量，还可以减少对症药物的使用需求，并可能降低新的致敏发生和哮喘进展的风险[6]。在随机对照试验（RCT）中，标准化质量（SQ）HDM SLIT片剂在治疗伴或不伴鼻炎的哮喘方面表现出显著疗效，可减少患者吸入性糖皮质激素（ICS）使用剂量和哮喘急性发作的发生率[7]。尽管HDM SLIT片剂在过敏性鼻炎合并哮喘患者中的有效性和安全性已获得大量数据证实[5]，但其在真实世界环境中的表现仍需要长期随访研究的进一步验证。一项关于HDM SLIT片剂长期疗效的研究显示[7]，48周的治疗显著改善了患者的哮喘症状，增加第1秒用力呼气容积（FEV1），减少嗜酸性粒细胞浸润。此外，研究发现，基线时2种2型炎性生物标志物[呼出气一氧化氮（FENO）]和血清骨膜蛋白的综合评分增加与FEV1的增加独立相关，而血嗜酸性粒细胞计数或IgE水平未表现出相似的相关性。近期，该研究进一步报道了HDM SLIT片剂在5年治疗期间的长期结局，以评估其对哮喘控制、肺功能、气道炎症和气道重塑的影响。这是一项开放标签、平行组、随机对照研究，共纳入140例HDM诱导的过敏性鼻炎合并哮喘患者，患者被随机分为对照组（仅接受对症用药）和SLIT组（6 SQ-HDM联合对症用药），治疗疗程为5年。评估患者5项哮喘控制问卷（ACQ-5）、哮喘生活质量问卷（AQLQ）、鼻结膜炎生活质量问卷（RQLQ）、肺功能、定量计算机断层CT扫描和2型生物标志物的情况。结果显示，与对照组相比，SLIT组患者在ACQ-5、AQLQ和RQLQ各评分指标上均表现出显著改善。

ACQ-5评分的改善：

治疗1年时，SLIT组ACQ-5评分较基线的最小二乘法（LS）平均值变化为-0.56[标准误（SE），0.18；与对照组差异为-0.55（95%CI，-0.88~-0.22，P=.007）]。

第5年时，ACQ-5评分持续改善，SLIT组平均值变化为-0.59[SE，0.13；与对照组差异为-0.48（95%CI，-1.10~0.13，P=.031）]。

AQLQ评分的改善：

治疗1年时，SLIT组AQLQ评分较基线的LS平均值变化为0.57[SE，0.08；与对照组的差异为0.74（95%CI，0.01~1.49，P

第5年时，AQLQ持续改善，SLIT组平均值变化为0.56[SE，0.10；与对照组的差异为0.44（95% CI，0.01~0.88，P=.014）]。

RQLQ评分的改善：

同样，SLIT组患者的RQLQ评分在治疗1年时较基线的LS平均值变化为-0.64[SE，0.07；与对照组差异为-0.86（95% CI，-1.10~-0.63，P

图1. HDM SLIT片剂对哮喘和AR患者5年治疗期间的哮喘控制和生活质量影响

肺功能和气道重塑指标的变化

此外，HDM SLIT对肺功能有所改善。SLIT组患者的支气管舒张前FEV1自基线起在1年时即表现出显著增加，即SLIT组与基线相比的LS平均值增加了113.2ml[SE，10.9；与对照组的差异为126.2ml（95%CI，3.31~255.74，P=0.003）]。并且在整个5年的治疗期间，这种改善持续存在，与基线相比的LS平均值增加了118.9ml，与对照组差异为196.0ml（P降低了气道壁面积（WA/Ao）和管壁厚度（T/√BSA）百分比。治疗1年后，WA/Ao和T/√BSA分别较基线的LS平均值降低了-2.26%[SE，2.05；与对照组相比的差异为-2.70%（95%CI，-5.75~0.33，P=0.003）]和-0.08mm/m[SE，0.039；与对照组相比的差异为-0.12mm/m（95%CI，-0.27~-0.04，P=.001）]。在整个5年治疗期间，观察到SLIT组与对照组相比气道重塑改善。（图3）。

图2. HDM SLIT片剂对哮喘和AR患者治疗5年间的肺功能影响

图3. 治疗5年间，SLIT组与对照组相比对气道维度的影响

关于2型炎症标志物的指标变化

与对照组相比，SLIT组FENO 1年时LS平均变化与基线相比显著降低[与对照组的LS平均差异为-10.5 ppb（95%CI，-25.0~-4.0，P=0.011）]。治疗5年后，FENO较基线的LS平均值降低了-9.5 ppb[SE，5.7；与对照组差异为-014.0 ppb（95% CI，-21.1~-12.9，P=0.012）]（图4A）。此外，与对照组相比，SLIT组2年后血液嗜酸性粒细胞计数、血清HDM特异性IgE和总IgE水平均较基线显著下降并持续至第5年（图4B-D）。值得注意的是，2型生物标志物的变化与AQLQ评分的改善具有显著相关性（表1），进一步支持其在疾病控制中的潜在作用。

图4. HDM SLIT片剂在5年治疗时间对FENO、血嗜酸性粒细胞、HDM s-IgE和t-IgE的影响

表1. 2型生物标志物变化与临床反应或气道重塑间的相关性

在SLIT组的66例患者中，根据AQLQ评分的临床改善，43例（63%）被确定为应答者。预测应答者的受体-工作特征（ROC）分析显示，FEV11%的ROC曲线下面积为0.76（95% CI，0.59-0.92；P=.004）；WA/Ao的ROC曲线下面积为0.83（95% CI，0.69-0.97；P=.002）；FENO的ROC曲线下面积为0.89（95% CI，0.81-0.98；PFENO是预测应答者的最强指标（图5）。

图5. 支气管扩张前FEV1%预测值、WA/Ao、FENO和HDM s-IgE的ROC曲线

综上，在为期5年的治疗期间，HDM SLIT片剂显著改善了哮喘患者的临床症状和肺功能，并有效缓解了气道炎症及气道重塑进程。这些结果提示，HDM SLIT长期治疗不仅能够有效控制过敏性鼻炎和哮喘的症状，还可能在延缓疾病进展方面发挥重要作用。此外，尽管本研究未专门评估患者的治疗依从性，但从长达5年的治疗周期来看，患者的依从性总体表现良好，这为HDM SLIT片剂在实际临床应用中的可行性提供了积极支持。

真实世界，SQ-HDM SLIT片剂为AR患者带来持续获益

SQ-HDM SLIT片剂的疗效和安全性已在多项全球随机对照临床试验中得到验证。在日本，基于52周的临床试验数据，SQ-HDM SLIT片剂[10000个日本过敏单位（JAU），相当于6 SQ-HDM]已获批用于所有年龄段的尘螨引起的过敏性鼻炎患者的治疗。为进一步验证其在真实世界中的疗效和安全性，同时评估停药后的持续效果，一项多中心、观察性、前瞻性研究对使用6 SQ-HDM SLIT片剂治疗的日本患者进行了为期3年的随访分析。安全性分析纳入815例患者，有效性分析包括768例患者。研究期间，434例患者停止治疗，其中6个月、12个月、24个月和36个月的停药比例分别为20.00%、14.11%、18.13%和20.24%[8]。最常见的停药原因是“换诊所/未就诊”（6-36个月，占比55.81%~77.89%）。此外，患者停药的原因中，“症状消失”比例随时间逐渐增加，6个月、12个月、24个月和36个月分别为0.61%、5.56%、5.26%和24.42%；而因“反应不足”停药的比例较低，为0.61%~11.63%（图6）。

图6. 安全性分析数据集中6 SQ-HDM SLIT片剂治疗中断的频率和原因在疗效方面，该研究在给药后6、12、24和36个月时评估了过敏性鼻炎患者鼻部症状严重程度、日本鼻结膜炎生活质量问卷（JRQLQ）总体评分和总体改善情况。结果显示[8]，与基线相比（鼻部症状评分6.0），患者的鼻部症状评分在治疗后显著下降：6个月时为2.9，12个月后降至1.6~1.9（p。此外，治疗6个月后，患者各项鼻部症状评分均显著改善（图7）。

图7. 不同给药期的鼻部症状评分在日本鼻结膜炎生活质量问卷总体状况方面，过敏性鼻炎患者在6个月时改善率为67.34%；12个月后改善率上升至76.25%~79.82%；在6个月后的所有时间点，评分相对于基线的变化均具有显著性（p在为期一年的停药随访中，101例患者中有39例在基线、停药和停药后1年可进行评估。鼻部症状总分分别为5.7、3.5和2.9分，且停药1年后仍显著低于基线（停药时和停药1年后的p总体而言，67.34%的患者在6个月后生活质量有所改善，且这种改善在12个月后进一步增加。2年后，总体改善（包括改善和略有改善）的患者比例超过90%。此外，24.42%的患者因“症状消失”在3年时停止治疗。即使在停药1年后，患者的鼻部症状评分仍持续改善。该项前瞻性研究证明了SQ-HDM SLIT片剂在真实世界中对尘螨过敏性鼻炎患者的长期疗效和安全性，同时表明部分患者停药后的有效性仍能持续存在。研究还显示，真实世界背景下HDM AR患者长期应用SQ-HDM SLIT片剂的依从性较高，JRQLQ总体状况和总体改善情况良好。结语综合以上两项长期随访研究结果，舌下免疫治疗片剂不仅能显著改善过敏性鼻炎患者的鼻部症状和生活质量，还对气道炎症和气道重塑有积极作用。更为重要的是，即使在停药后，部分患者的疗效依然能够维持，为患者提供了更多选择。这种长期疗效、安全性以及停药后持续获益的特点，为过敏性鼻炎的个体化治疗和疾病长期管理提供了重要支持。未来，通过更广泛的规范化应用，舌下免疫治疗片剂有望帮助更多患者实现全面的健康改善！

汤葳

上海交通大学医学院附属瑞金医院主任医师，科副主任，博士生导师中华医学会呼吸病分会哮喘学组委员，第10届学组秘书中华医学会变态反应分会第5&6届青委副主任委员，呼吸学组副组长中国人体健康科技促进会慢性气道专委会副主任委员中国中西医结合学会变态反应分会常委上海医学会呼吸病分会委员兼哮喘学组副组长上海医学会变态反应分会第5&6届副主任委员上海女医师协会肺癌专委会委员香港大学访问学者；加拿大McMaster大学博士后荣获中华医学会高影响因子论文奖；中国医师协会优秀中青年呼吸医师奖；中华医学会变态反应分会首届“十大杰出青年”；上海市科技进步奖二等奖；上海市医学会优秀中青年呼吸医师奖参考文献：[1].中华儿科杂志编辑委员会. 儿童过敏性疾病诊断及治疗专家共识. 中华儿科杂志, 2019, 57(3):8.[2].樊昘, 陈艳萍, 张继燕. 变应原免疫治疗与儿童过敏性疾病的研究进展. 国际儿科学杂志, 2022, 49(8) : 544-548.[3].Nolte H, Bernstein DI, Nelson HS, et al. Efﬁcacy of house dust mite sublingual immunotherapy tablet in North American adolescents and adults in a randomized, placebo-controlled trial. J Allergy Clin Immunol. 2016 Dec;138(6):1631-1638.[4].章薇，许昱.过敏原阻隔剂联合免疫治疗对变应性鼻炎的疗效[J].中国眼耳鼻喉科杂志，2023,23(6)：470-474. DOI:10.14166/j.issn.1671-2420.2023.06.011.[5].Nolte H, Maloney J. The global development and clinical efﬁcacy of sublingual tablet immunotherapy for allergic diseases. Allergol Int. 2018;67:301-8.[6].中国变应性鼻炎诊断和治疗指南（2022年，修订版）. 中华耳鼻咽喉头颈外科杂志, 2022, 57(2) : 106-129.[7].Hoshino M, Akitsu K, Ohtawa J, et al. Long-term efﬁcacy of house dust mite sublingual immunotherapy on clinical and pulmonary function in patients with asthma and allergic rhinitis. J Allergy Clin Immunol Glob. 2024 Jan 6;3(2):100206.[8].Gotoh M, Maekawa Y, Saito S, et al. Real-world surveillance of standardized quality (SQ) house dust mite sublingual immunotherapy tablets for 3 years in Japan. Allergy Asthma Proc. 2024 Nov 12.此文仅用于向医疗卫生专业人士提供科学信息，不代表平台立场。