摘要：小核酸药物行业正迎来机制性突破，以色列团队发表于《Advanced Science》的研究成果改写了癌症治疗的底层逻辑。这款全球首款精准靶向 TERRA RNA 的药物，成功破坏癌细胞 “永生化” 生存机制，首次实现从靶向蛋白到直接攻击致癌 RNA 的跨代跨越

小核酸药物行业正迎来机制性突破，以色列团队发表于《Advanced Science》的研究成果改写了癌症治疗的底层逻辑。这款全球首款精准靶向 TERRA RNA 的药物，成功破坏癌细胞 “永生化” 生存机制，首次实现从靶向蛋白到直接攻击致癌 RNA 的跨代跨越。

在小核酸技术商业化加速、靶点空间持续拓宽的行业背景下，这一突破不仅验证了 RNA 靶向策略的可行性，更将推动行业向攻克 “无药可治” 疾病的方向迈进，重塑全球生物制药竞争格局。

小核酸药物是继小分子药物、抗体药物之后的第三大类药物，凭借独特的基因调控机制，在多种难治性疾病治疗中展现出巨大潜力，成为全球生物医药领域的研究热点与产业高地。

小核酸药物是由 10-50 个核苷酸通过磷酸二酯键连接形成的短链核酸分子，包括 DNA、RNA 及其修饰衍生物。其核心作用机制是通过碱基互补配对原则，与靶标核酸（DNA 或 RNA）或蛋白质特异性结合，直接调控基因表达或阻断生物分子功能，从疾病源头发挥治疗作用。

（一）反义寡核苷酸（ASO）

单链核酸分子，通过两种机制发挥作用：一是与靶 mRNA 形成 DNA-RNA 杂合体，招募 RNase H 酶降解靶 mRNA，下调基因表达；二是阻断 pre-mRNA 剪接位点，调节蛋白表达模式。ASO 分子量较小，可通过内吞作用进入细胞，成药范围覆盖眼睛、肝脏、肌肉等多个器官。

（二）小干扰 RNA（siRNA）

双链 RNA 分子，与 RNA 诱导沉默复合体（RISC）结合后，通过完全互补配对识别靶 mRNA 并介导其降解，实现高效基因沉默。siRNA 需依赖递送载体跨越细胞膜屏障，是目前临床转化速度较快的小核酸药物类型。

（三）微小 RNA（miRNA）

单链非编码 RNA，通过与 mRNA 的 3’非编码区部分互补结合，抑制翻译或促进 mRNA 降解。单个 miRNA 可调控多个靶基因，在复杂基因网络调控中具有独特优势，适用于多基因介导的疾病治疗。

（四）小激活 RNA（saRNA）

通过招募 RNA 诱导的转录激活复合体（RITA complex），刺激靶基因转录启动与延伸，实现基因表达的上调调控，为功能缺失型基因相关疾病提供治疗新思路。

（五）核酸适配体（Aptamer）

通过 SELEX 技术筛选获得的单链核酸，依靠独特三维构象特异性结合蛋白质、病毒等靶分子，作用机制类似抗体。其优势在于热稳定性高、免疫原性低，靶标特异性范围更广，在靶向治疗与诊断领域具有广阔应用前景。

小核酸药物的研发与生产面临多重技术挑战，核心壁垒集中在化学修饰与递送系统两大领域：

（一）化学修饰技术

天然核酸分子存在体内稳定性差、免疫原性高、细胞穿透能力弱等缺陷，必须通过化学修饰优化。核心修饰方向包括：骨架修饰（如磷硫酰化 PS）提升酶解稳定性；核糖修饰（如 2’-MOE、2’-OMe、LNA）增强靶向结合亲和力；碱基修饰降低免疫原性。先进修饰技术组合（如 PS/2’-MOE、PS/2’-cEt）可显著提升药物效能，是企业核心技术竞争力的关键。

（二）递送系统技术

小核酸药物作为大分子物质，难以自主跨越细胞膜，且易被肾脏快速清除，递送系统是其发挥疗效的关键。目前成熟的递送技术包括：GalNAc 配体偶联技术，可特异性结合肝细胞表面去唾液酸糖蛋白受体，实现肝脏靶向递送，已应用于多款 siRNA 药物；脂质纳米粒子（LNP）递送系统，通过封装保护小核酸，促进细胞内吞与内体逃逸，适用于全身给药；此外，多肽偶联、病毒载体等递送技术仍处于临床前研发阶段。

（三）生产工艺控制

小核酸药物的化学合成涉及多步反应，对纯度控制要求极高（通常需达到 99% 以上），且规模化生产过程中易出现杂质积累、批次差异等问题。高效合成工艺、精准纯化技术及质量控制体系的建立，是实现产业化的重要前提。

全球小核酸药物市场规模自2017年以来持续扩大，从约10亿美元增长至2023年的约45亿美元，显示出强劲的增长态势。小核酸药物市场在全球范围内保持了较高的成长性，未来发展前景广阔。

全球小核酸药物研发热度持续攀升，近年来进入临床阶段的项目数量显著增长。从2016年到2025年，处于临床I期、II期、III期以及申请和批准上市阶段的小核酸药物管线不断扩充，尤其在2023年达到阶段性高峰，显示出该领域研发活动的加速推进。

（一）上游：原材料与设备供应

核心包括小核酸单体、试剂、专用设备等。小核酸单体是合成药物的基础原料，生产工艺复杂、纯度要求高，目前全球市场主要由国外企业主导，国内存在较高进口依赖性；试剂包括引物、酶类等研发用材料；设备涵盖核酸合成仪、纯化系统、分析检测仪器等。国内锐博生物、凯莱英等企业已逐步布局上游原材料生产，打破进口垄断。

（二）中游：药物研发与生产

分为研发与生产两大环节。研发环节包括靶点筛选、序列设计、化学修饰优化、临床前研究及临床试验，代表企业有 Ionis、Alnylam 等国际巨头，以及国内的瑞博生物、圣诺生物等；生产环节包括原料药（API）合成与制剂生产，CDMO 企业在该环节发挥重要作用，药明康德、凯莱英等企业为全球客户提供一体化生产服务。

（三）下游：商业化与临床应用

主要包括药物注册审批、市场推广及临床使用。审批环节由各国药品监管机构负责，需完成 Ⅰ-Ⅲ 期临床试验验证安全性与有效性；市场推广以药企销售团队与医药商业公司为载体，覆盖各级医疗机构；临床应用场景集中在罕见病、心血管疾病、感染性疾病、肿瘤等领域，医疗机构是药物最终使用端，截至 2024 年末，全国 109.2 万个医疗卫生机构为药物商业化提供了广阔场景。

（一）核心优势

靶标可及性广：理论上可靶向人类基因组中所有致病基因，包括约 70% 的非编码 RNA 及传统药物难以触及的 “不可成药” 靶点，大幅拓展治疗边界。

研发效率高：药物设计仅需基于靶基因序列，无需依赖蛋白质结构解析，研发周期较小分子药物缩短 2-3 年，Alnylam 等企业的药物开发成功率高达 64.3%，远高于行业平均水平。

疗效确定性强：通过精准调控致病基因表达，可从根源阻断疾病进展，在罕见病等领域实现 “一针救命” 的治疗效果。

生产扩展性好：同一技术平台可支撑多个药物研发，生产工艺具有较强通用性，规模效应显著。

（二）临床价值

小核酸药物已在多个治疗领域取得突破性进展：在罕见病领域，成功治疗脊髓性肌萎缩症、遗传性 ATTR 淀粉样变性等既往无有效疗法的疾病；在心血管疾病领域，为高胆固醇血症等慢性病提供长效治疗方案；在肿瘤领域，通过沉默癌基因或免疫检查点基因，开辟免疫治疗新路径；在感染性疾病领域，可靶向病毒基因组，抑制病毒复制。其临床价值不仅在于治疗疾病，更在于显著改善患者生活质量，降低长期治疗成本。

（一）上市药物现状

截至 2025 年，全球已有 20 余款小核酸药物获批上市，其中 ASO 药物 13 款，siRNA 药物 7 款。ASO 药物中，Ionis 公司的 Spinraza（治疗脊髓性肌萎缩症）、Waylivra（治疗家族性高乳糜微粒血症）具有里程碑意义；siRNA 药物中，Alnylam 的 Patisiran（首个 LNP 递送 siRNA 药物）、Givosiran（首个 GalNAc 偶联 siRNA 药物）推动了递送技术的产业化应用。国内尚无自主研发的小核酸药物上市，但多款产品已进入 Ⅲ 期临床试验，行业即将迎来收获期。

（二）临床研究趋势

临床研究聚焦于扩大适应症范围与优化给药方式。适应症方面，从罕见病向常见病拓展，肿瘤、心血管疾病、神经退行性疾病成为研究热点；给药方式方面，从静脉注射向皮下注射、局部给药（眼部、中枢神经系统）演进，进一步提升用药便捷性。全球在研小核酸药物超过 300 款，其中 Ⅲ 期临床试验阶段药物约 50 款，预计未来 3-5 年将迎来上市高峰。

（一）化学修饰技术迭代升级

新一代修饰技术（如 LNA、cEt、LICA）将进一步提升药物的稳定性、靶向性与生物利用度。多修饰位点组合优化成为研发重点，旨在实现 “高活性、低毒性、长半衰期” 的综合目标。

（二）递送系统精准化与多元化

肝脏靶向递送技术将持续优化，GalNAc 偶联技术的修饰效率与靶向特异性将进一步提升；非肝脏靶向递送系统（如中枢神经系统、肺部、肿瘤组织靶向）成为研发热点，有望突破当前适应症局限。此外，智能响应型递送系统（如 pH 敏感、酶敏感载体）将实现药物在病灶部位的精准释放。

（三）适应症拓展与联合治疗

从单基因罕见病向多基因复杂疾病延伸，肿瘤、代谢性疾病、自身免疫性疾病将成为核心战场。联合治疗策略（如小核酸药物与小分子药物、抗体药物、细胞治疗联合）将提升复杂疾病的治疗效果，成为行业发展新方向。

（四）产业化能力提升

规模化合成工艺将不断优化，降低生产成本；质量控制技术将更加精准，实现对微量杂质的有效检测与控制。国内企业将逐步突破上游原材料与设备的进口依赖，构建自主可控的产业化体系。

小核酸药物凭借独特的技术优势与广阔的治疗前景，正引领生物医药行业进入基因调控的新时代。随着技术壁垒的逐步突破与产业链的不断完善，小核酸药物将在更多疾病领域实现临床转化，为患者带来新的治疗希望。

欢迎评论、点赞、收藏和转发！ 有任何喜欢的行业和话题也可以查询行行查。

来源：行行查