摘要：含有张力四元环的分子骨架能被用于调节候选药物的药代动力学和药效学特征，从而提高溶解度、增强代谢稳定性并改善受体和配体之间的相互作用，在药物化学中受到广泛关注。特别是环丁烷、氮杂环丁烷和氧杂环丁烷，它们已被证明分别是芳环、哌啶和羰基化合物的生物电子等排体。对专利

副标题：镍电催化三组分偶联合成1,1-二芳基环丁烷、氮杂环丁烷和氧杂环丁烷

含有张力四元环的分子骨架能被用于调节候选药物的药代动力学和药效学特征，从而提高溶解度、增强代谢稳定性并改善受体和配体之间的相互作用，在药物化学中受到广泛关注。特别是环丁烷、氮杂环丁烷和氧杂环丁烷，它们已被证明分别是芳环、哌啶和羰基化合物的生物电子等排体。对专利文献的调研表明，偕(1,1)-二芳基取代的四元环具有更高的价值（图1a），但它们的合成方法却跟不上药物发现的要求，多依靠受限严重的逐步双电子方法（图1b）。例如，合成1,1-二芳基环丁烷的传统方法中，Lewis酸促进的Friedel–Crafts反应（7）存在开环和重排等问题，而环丁烯（8）的过渡金属催化的芳基化和Brønsted酸催化的氢芳基化也仅限于安装富电子芳烃，底物范围和官能团兼容性有限。目前，化学家经常依赖羰基烯醇化和将所得羧基/氰基官能团转化为杂芳烃的缩合化学来制备这些化合物（图1c），但是化学选择性问题、双烯醇化烷基化产率低、官能团耐受性差以及需要严格无水无氧等条件限制了其应用，导致第二个芳基的构建主要局限于氮基杂环的2-位，这极大地限制了多样性空间并且通常涉及多步序列，同时条件各异，不利于不同环体系的平行筛选。

近日，美国斯克利普斯研究所（Scripps Research）的Phil S. Baran教授（点击查看介绍）课题组从廉价易得的α-溴酸和芳基卤化物出发（图1d），经两次连续的镍电催化交叉偶联反应，合成了一系列1,1-二芳基环丁烷、氮杂环丁烷和氧杂环丁烷，其中许多结构先前只能通过耗时的极性键断裂获得。该模块化的合成方法具有优秀的化学选择性和广泛的官能团耐受性，兼容缺电子和富电子（杂）芳烃，为进入此前难以企及的化学空间提供了便捷途径。作者证明了该策略能轻松放大，并能直接应用于合成已知的专利结构。值得一提的是，为加快该策略在药物化学及相关领域的应用，他们还提供了一个简单的使用指南。相关成果发表在Nature Chemistry 上。

图1. 1,1-二芳基取代四元环的构建及其重要性。图片来源：Nat. Chem.

首先，实现连续偕二芳基化反应需要解决两个基本问题：1）找到一种易制备、储存稳定并适用于逐步交叉偶联的偕二取代前体；2）开发一种将所得叔苄基体系偶联形成所需偕二芳基化季铵盐中心的方法。为了应对第一个挑战，作者评估了一系列偶联试剂（如：偕二溴环丁烷（17）、丙二酸衍生物（18）、α-溴RAE（19）、α-溴酯（20）等，图2a），发现廉价易得的α-溴酸（14）与21在优化条件下能以65%的产率获得所需的单芳基酸22（图2b），并且该反应能以2.4 mmol规模进行制备（产率：60%）。另外，对照实验表明镍催化剂、配体、电流、AgI和LiBF4对于该反应至关重要。随后，作者对市售酸23的现成RAE进行了第二次芳基化评估（图2c），结果显示23-RAE 与5-溴嘧啶24进行反应时能以46%的产率获得1,1-二芳基化产物25，同时还伴随着由23-RAE还原产生的瞬态自由基二聚引起的双环丁烷26（产率：34%）。当23-RAE在单芳基化条件下进行反应时仅得到4%的25，进一步筛选表明配体对于实现这种苛刻的转化至关重要，其中L10被鉴定为唯一合适的配体。为了方便和可重复性，作者使用Ni(L10)Cl2预催化剂；但是分别加入配体和镍前体时也得到了类似的产率（44%）。总体而言，上述顺序芳基化程序非常相似，仅在银盐、电解质和配体方面有所不同。

图2. 条件优化。图片来源：Nat. Chem.

在最优条件下，作者对单芳基化反应的底物范围进行了考察（图3），结果显示多种带有供/吸电子基团的芳环（27-32）、吡啶（33-37）、吡唑（38）和吲哚（39）卤化物均能有效地与α-溴环丁烷羧酸衍生物进行反应，以中等至较好的产率获得相应产物。另外，使用相应的叔丁酯通过经典的钯催化烯醇化芳基化反应以相似的产率制备了三种环丁烷底物（22、33、37），尽管嘧啶22的产率较低。其次，不同基团取代的环丁烷羧酸衍生物（40-47）、氮杂环丁烷（48-52）、氧杂环丁烷（53、54）甚至螺环（55、56）羧酸衍生物也能以中等至较好的产率获得相应的单芳基化产物，从而将嘧啶、吡啶和缺电子芳烃成功地安装在氮杂环丁烷和氧杂环丁烷体系上（48-54），而先前的方法则尚未报道过或者需要多步合成序列。值得一提的是，在本文合成的31种加合物中，有20种是先前从未公开报道过（无论是酸、酯还是氰基类似物）。

图3. 底物拓展一。图片来源：Nat. Chem.

另一方面，作者探索了第二次芳基化反应的底物适用性，结果显示无论是未取代/取代环丁烷、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷还是螺环叔RAEs，均能与医学相关且传统上具有挑战性的嘧啶（25、57、65、66、72、74、79、84、87、88）、吡啶（58、59-61、67、68、70、71、74、75-77、78、80-83、85、86、89、90）、苯并噻唑（62）、喹啉（63、73）和喹唑啉酮（64）卤化物偶联试剂进行反应，并以中等至良好的产率获得相应产物，特别是这些产物先前从未合成过。此外，该反应还能耐受多种官能团，例如：醚（68、74、85、87）、硫醚（57、67-69、78、81）、酯基（69）、酮羰基（79、80）、三氟甲基（26、58-64、66、70、73、76、83、84、88、90）、氟化物（61、67、70、71、78、87）和氯化物（59、63、65、72、77、80-83、86、89、90），进一步展现出该方法的实用性。

图4. 底物拓展二。图片来源：Nat. Chem.

随后，作者制定了分步图形指南指导优选的偶联次序（图5），具体而言：对目标偕-1,1-二芳基化四元环进行逆合成分析（step 1），然后分别评估两种（杂）芳基卤化物（step 2）并按反应活性分为三类（图5a）：即type I（五元环（如：吲哚、吲唑和吡咯）和缺电子芳烃，适用于首次偶联）、type II（适用于两种偶联的取代吡啶）和type III（未取代吡啶、嘧啶和富电子芳烃，适用于第二次偶联）。最后，在step 3和4中使用这些指南规划合成路线（图5b）。如图5c所示，化合物66可以逆合成分解为1-溴环丁烷甲酸14a、1-碘-3,5-双（三氟甲基）苯91（type I）和5-溴嘧啶24（type III）。根据指南，首先偶联杂芳烃91（type I），然后再偶联24（type III），从而以32%的总产率得到化合物66（path I）。相反，由于24与14a的第一次偶联无法进行，因此反转优选偶联顺序（path II）以失败告终。类似地，化合物76可以逆合成分解为α-溴酸14a、N-甲基取代碘吲哚92（type I）和5-溴-2-三氟甲基吡啶93（type II）。遵循指南，path I以15%的总产率获得所需化合物76；而path II能以55%的产率实现14a与II型芳基卤化物93的偶联，但是所得的叔酸却无法与芳基卤化物92（I型）进行偶联。

图5. 指导手册。图片来源：Nat. Chem.

接下来，作者选自药物化学专利中的几种化合物进行了简化合成，具体而言：1）14a依次与3-碘吲哚92和芳基碘94进行镍电催化交叉偶联反应，以18%的总产率获得5-脂氧合酶激活蛋白（FLAP）抑制剂中间体97（图6a），而原路线通过Grignard加成和Friedel–Crafts反应在环丁酮6上依次引入芳环，再经钯催化硼化得到97（总产率：9%）；2）KIT（酪氨酸激酶）抑制剂中间体 102先前需要4步转化获得且总产率仅为0.1%，而本文从α-溴酸14f出发，仅需三步转化便可以15%的总产率获得（图6b），极大地简化了合成路线；3）图1a中专利中间体1由中间体105和106分别经两步和五步反应合成，并且传统腈缩合法只能生成2-位取代杂芳环，无法获得异构体107。相比之下，镍电催化可通过直接偶联芳烃103与104，以12%的总产率得到107（图6c），特别是103中的6-溴取代基在反应过程中保持完整，可作为后续C(sp2)–C(sp3)偶联的反应位点，便于模块化引入目标分子或系列类似物。

图6. 简化合成。图片来源：Nat. Chem.

最后，作者进行了克级规模制备，即采用循环流动模式进行了14a与芳烃91的芳基化反应（图7a），除将RVC电极替换为碳毡外，其余条件保持不变，电流按比例调整至3 A（30 mA mmol−1），最终在100 mmol规模下以41%的产率得到12.65 g叔酸31。随后，31的RAE与芳烃24在间歇反应中放大至2.4 mmol（1 g），以56%的分离产率获得463 mg产物66（图7b）。总之，该路线可实现偕二芳基化骨架的大规模制备，便于药物化学家开展平行SAR筛选。

图7. 规模化制备研究。图片来源：Nat. Chem.

总结

Phil S. Baran教授团队利用一系列连续的镍-电催化交叉偶联，成功实现了α-溴代酸的两次顺序C-C偶联反应并构建了一系列1,1-二芳基环丁烷、氮杂环丁烷和氧杂环丁烷。该方法已在Pfizer、Biogen、Abbvie 和BMS等多个药物研发项目中得到验证。与传统的钯催化或光化学方法相比，该方法具有互补性和显著优势。此外，该方法的规模化合成前景已获证实，并配套开发了用户指南，便于快速推广使用。

Triply convergent Ni-electrocatalytic assembly of 1,1-diaryl cyclobutanes, azetidines and oxetanes

Luca Massaro, Philipp Neigenfind, Andrew Feng, Gannon Kuehn, Flynn C. Attard, Ava DeSanti, Michael R. Collins, Martin Bravo, Raymond K. Twumasi, Doris Chen, Philippe N. Bolduc, Michael Nicastri, Megan A. Emmanuel, Martins S. Oderinde, Maximilian D. Palkowitz, Xiaofan Zheng, Arianne C. Hunter, Kaid C. Harper, Chet C. Tyrol, Pavel K. Mykhailiuk, Yu Kawamata, Phil S. Baran

Nat. Chem., 2025, DOI: 10.1038/s41557-025-01990-x

导师介绍

Phil S. Baran

来源：X一MOL资讯