摘要：正如孙悟空凭借七十二变化解难关，肿瘤细胞在治疗压力下也展现出惊人的变化之能，这种能力在科学上被称为细胞可塑性。它们不依赖基因突变，仅通过改变自身分化状态，就能在药物追杀中隐匿踪迹、重获生机。
*仅供医学专业人士阅读参考
正如孙悟空凭借七十二变化解难关，肿瘤细胞在治疗压力下也展现出惊人的变化之能，这种能力在科学上被称为细胞可塑性。它们不依赖基因突变，仅通过改变自身分化状态，就能在药物追杀中隐匿踪迹、重获生机。
这一生存策略似乎也体现在结直肠癌的治疗中。KRAS抑制剂联合EGFR抑制剂的靶向治疗，已被视为制服KRAS突变型结直肠癌的“紧箍咒”。然而，肿瘤细胞还是修炼出了自己的变化之术来逃脱KRAS与EGFR的双重镇压。
近日，中山大学肿瘤防治中心的高益军、王峰、廖雯婷、赵齐等人发表在《癌细胞》期刊的最新论文表明，在KRAS+EGFR靶向抑制剂的双重压力下，残存的肿瘤细胞通过发生谱系可塑性转变，会获得一种通常存在于健康小肠的潘氏细胞的分子特征，即潘氏样细胞状态。
机制探索上，他们鉴定出SMAD1-FGFR3信号轴是介导结直肠癌细胞潘氏样转变的关键通路，而且该通路的激活还会进一步促使潘氏样细胞提高生存能力，从而使得结直肠癌细胞完成“金蝉脱壳”，以避双重抑制的锋芒。靶向抑制FGFR3能够有效阻断该谱系可塑性，并在临床前模型中与KRAS-EGFR抑制剂产生显著的协同抗肿瘤效应。
论文首页截图
为探究联合治疗后的肿瘤残余状态，研究者首先利用诱导性KRAS G12D驱动的小鼠结直肠癌模型。在给予KRAS G12D抑制剂MRTX1133与EGFR抗体西妥昔单抗联合治疗两周后，观察到肿瘤负荷显著减轻，但并未被完全清除。
对这部分残余病灶进行转录组学分析，发现其基因表达谱中，潘氏细胞相关的特征通路（例如防御素与抗菌肽合成通路）显著富集。基因集富集分析进一步确认，潘氏细胞特征基因集是治疗后最显著上调的上皮细胞类型特征。
这一发现在多种人源KRAS G12D及G12C突变型结直肠癌细胞系、患者来源类器官模型以及异种移植模型中均得到一致验证，表明潘氏样细胞状态的获得是KRAS突变型结直肠癌应对KRAS-EGFR双重抑制的共性适应性反应。
为追溯潘氏样细胞的起源，研究者构建了基于DEFA5基因启动子驱动的谱系示踪系统。一旦细胞启动潘氏细胞的特征基因DEFA5，就会从发红色荧光切换为发绿色荧光。通过这一直观的系统，他们清晰地捕捉到，在药物压力下，肿瘤细胞纷纷由红转绿，证明潘氏样细胞确实直接由肿瘤细胞经转分化而来。而且，这一过程是可逆的，一旦撤除药物压力，绿色细胞比例便迅速下降，仿佛肿瘤细胞脱下了伪装。
随后，研究者评估了潘氏样细胞的功能。结果发现，潘氏样细胞对KRAS-EGFR抑制剂的敏感性低于非潘氏样细胞。通过特异性清除潘氏样细胞的实验证实，清除该细胞群体能显著增强联合治疗的疗效。
为阐明驱动此谱系可塑性的上游分子调控网络，研究者结合三维肿瘤球模型进行全基因组范围的转录因子CRISPR敲除筛选，发现其中34个转录因子的缺失会增强药物敏感性。通过将其与公共结直肠癌队列中潘氏细胞特征正相关的转录因子进行交叉分析，并将功能与表达关联，SMAD1被锁定为关键候选因子。
后续验证实验表明，联合治疗可诱导SMAD1转录本及蛋白水平上调，且SMAD1蛋白与潘氏细胞标志物DEFA5在残余病灶中共定位。遗传学上，敲除SMAD1不仅能够阻断治疗诱导的潘氏细胞标志物表达，更在体外与体内模型中显著恢复肿瘤对KRAS-EGFR联合抑制的敏感性。
机制上，研究者发现SMAD1通过直接结合至成纤维细胞生长因子受体3（FGFR3） 的基因启动子区域，正向调控其转录，形成了SMAD1-FGFR3信号通路。该通路的激活，一方面会促进潘氏样表型的获得，另一方面会导致潘氏样细胞内的生存信号MAPK通路激活，从而帮助肿瘤细胞成功伪装切生存能力得到提高，以逃避KRAS-EGFR抑制剂的制裁。
遗传学敲低或药理学抑制FGFR3，能够有效阻断潘氏样转变，抑制MAPK信号反弹，逆转其对联合治疗的耐药性。
最终，在KRAS G12D突变型人源肿瘤异种移植模型中，在MRTX1133与西妥昔单抗联合治疗方案的基础上，加入FGFR抑制剂futibatinib构成三联疗法，可几乎完全阻断治疗诱导的潘氏样细胞富集，并引发显著且持久的肿瘤消退，其疗效远超双药联合。此外，对两名接受KRAS G12C抑制剂联合EGFR抗体治疗后出现疾病进展的患者的配对活检样本进行分析，发现在治疗后样本中均观察到潘氏样细胞的显著富集，为此耐药机制提供了临床证据。
纵使肿瘤细胞百变多态，还好我们科学家“火眼金睛”。这项研究揭示结直肠癌细胞通过SMAD1-FGFR3轴驱动向潘氏样细胞的谱系转变，是其对KRAS-EGFR联合靶向治疗产生耐药的一种关键非遗传机制。这一发现不仅深化了对肿瘤细胞可塑性的理解，更重要的是，通过联合FGFR抑制剂成功阻断该过程，为临床克服耐药提供了行之有效的联合治疗策略。
参考文献：
[1]Zhang Y, Chen J, She Y, et al. Paneth-like transition drives resistance to dual targeting of KRAS and EGFR in colorectal cancer. Cancer Cell. Published online November 13, 2025. doi:10.1016/j.ccell.2025.10.010
本文作者丨张艾迪
来源：奇点肿瘤探秘
