摘要：药品PDE评估中ADME信息的关键作用解析

近年来，随着CFDI陆续发布 《药品共线生产质量风险管理指南》和《清洁验证技术指南》，基于毒理学/药理学数据的PDE（每日允许暴露量）评估越来越受到医药企业和监管机构的重视。而在PDE评估全流程中，药物的体内过程——ADME信息是不可或缺的部分。

ADME是指机体对于化学毒物的处置过程，包括吸收（absorption）、分布（distribution）、代谢（metabolism）和排泄（excretion） 四个关键过程，又称“ADME过程”。它们共同构成了化合物在体内的动态轨迹，也成为连接体外毒理学数据与人体实际风险的重要桥梁。

如果缺乏ADME数据，PDE评估将存在更大的不确定性。只有对药物的体内药代动力学特征进行全面回顾与评估，才能确保基于生物学和药理学理解进行科学的外推。

ADME过程可以进一步分为以下两类：

生物转运 ：包括吸收、分布和排泄。这些过程都是化学毒物穿越生物膜的过程，其本身的结构和性质不发生变化。

生物转化 ：又称“代谢转化”，指化学毒物在细胞内发生一系列化学结构和理化性质改变，而转化为新衍生物的过程，故称之为生物转化。由于代谢和排泄都会减少原形药物在体内的数量，因此二者通常又合称为消除（elimination），是毒物动力学研究中使用普遍的概念。

化合物在体内的转运需要穿越多个生物膜屏障。生物膜作为细胞及细胞器与外界环境之间的半透膜，包括细胞膜和细胞器的膜，如核膜、内质网膜、线粒体膜、溶酶体膜等。维持生物膜结构与功能的完整性，对机体正常生理活动至关重要。

吸收是指化学毒物从机体的接触部位透过生物膜进入血液的过程，主要途径包括胃肠道、呼吸道和皮肤。此外，在毒理学试验中，也经常采用静脉、腹腔、皮下、肌内注射等途径染毒实验动物。

值得注意的是，在进行PDE或OEL评估时，若评价途径与数据来源途径不一致，需视情况确定生物利用度因子α进行校正。

分布是指化学毒物吸收后，随血液或淋巴液分散到全身组织的过程。

某些情况下，化合物可能在体内蓄积进而可能导致潜在危害，因此需关注蓄积因子（PK-AF）。例如，某些肌肉注射类长效制剂，肌注后吸收缓慢，给药间隔周期长，需要经过很多天暴露量才能达到（接近）稳态，需进行PK-AF因子调整；但如果目标药物在PoD的给药间期内达到体内稳态平衡浓度，则无需调整。

生物转化 （bio-transformation ）又称代谢转化（ metabolic transformation），是指化学毒物在体内经历酶促反应或非酶促反应而形成代谢产物的过程。

化学物质在体内的生物转化过程是毒性研究的重要内容。在基于动物的非临床毒性研究对人体暴露的毒性风险进行预测性评估时，试验动物与人体内生物转化过程的相似性/相关性是重要的参考信息。

代谢具有双重作用：

代谢解毒：指的是化学毒物经过生物转化后成为低毒或无毒的代谢物；

代谢活化：有些化学物质经过生物转化后，毒性非但没有减弱，反而明显增强，甚至产生致突变、致癌和致畸作用，此现象称为代谢活化或生物活化。

排泄是指化学毒物经由不同途径排出体外的过程，其中最重要的是经肾脏随尿液排泄，其次是随粪便排泄。经肺排出的主要是气态物质。另有部分物质可随脑脊液、乳汁、汗液、唾液等分泌物以及毛发和指甲排出。

化学物质在体内的ADME过程复杂却关键。对ADME信息进行系统研究和回顾，是对该化学物质的毒性风险进行可靠预测或评估的重要前提。在进行PDE评估过程中，试验动物与人体ADME信息的对比研究也是试验动物种属选择的重要因素，对于PDE评估的“识别毒性起始点（PoD）”具有重要意义。而可靠的PoD，正是科学评估PDE的前提要求。

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来源：览星楼主