摘要：犹他大学健康中心的研究人员在急性肾损伤治疗领域取得了一项可能改变游戏规则的突破。他们的研究揭示了一类名为神经酰胺的脂质分子如何通过破坏线粒体引发肾脏损伤，更重要的是，一种实验性药物能够完全阻止这一过程。这项发表于《细胞代谢》杂志的研究成果，为超过半数重症监护患

犹他大学健康中心的研究人员在急性肾损伤治疗领域取得了一项可能改变游戏规则的突破。他们的研究揭示了一类名为神经酰胺的脂质分子如何通过破坏线粒体引发肾脏损伤，更重要的是，一种实验性药物能够完全阻止这一过程。这项发表于《细胞代谢》杂志的研究成果，为超过半数重症监护患者面临的急性肾损伤困境，提供了首个具有临床转化潜力的治疗方案。

急性肾损伤是一种短期内肾功能严重受损的危急病症，常发生在败血症、心脏手术等重大应激事件之后。尽管这种病症在重症监护病房的发生率超过50%，且可能导致危及生命的并发症或永久性慢性肾病，但目前尚无FDA批准的针对性药物。这一治疗空白的存在，使得每年数以百万计的患者只能依赖支持性疗法，承受着肾功能恶化甚至死亡的风险。

该研究的资深作者、犹他大学营养与综合生理学系主任斯科特·萨默斯教授指出："我们通过灭活神经酰胺完全逆转了急性肾损伤的病理。我们震惊了——不仅肾功能保持正常，而且线粒体也毫发无损。这确实很了不起。"

从生物标志物到治疗靶点

萨默斯实验室此前已经证实神经酰胺会损害心脏和肝脏等多个器官。当研究团队将注意力转向肾脏时，他们在急性肾损伤模型中观察到了更为显著的现象。无论是小鼠还是人类患者的尿液样本，都显示出肾损伤后神经酰胺水平的急剧上升，且上升幅度与损伤严重程度呈正相关。

该研究的第一作者丽贝卡·尼科尔森博士解释说："神经酰胺水平在肾损伤中非常高。肾脏受损后，它们会迅速上升，并且随着损伤的严重程度而上升。肾损伤越严重，神经酰胺水平就越高。"这一发现不仅揭示了神经酰胺在病理机制中的核心作用，还提示其可作为早期诊断生物标志物。

对于即将接受心脏手术等高风险医疗程序的患者而言，尿液中的神经酰胺水平检测可能成为一种简便的预测工具。尼科尔森指出："如果患者正在接受的手术我们知道会使他们面临急性肾损伤的高风险，那么我们可以更好地预测他们是否真的会遭受损伤。"这种预测能力将使临床医生能够提前采取预防性干预措施。

研究团队随后探索了操纵神经酰胺代谢的治疗潜力。通过基因改造，他们培育出一种神经酰胺合成受限的"超级小鼠"。在通常会造成严重肾损伤的条件下，这些小鼠几乎完全避免了肾功能损害。这一结果有力证明了神经酰胺不仅是疾病的标志物，更是直接的致病因子。

线粒体保护机制的突破

近端肾小管的荧光显微镜图像，近端肾小管是肾脏中受神经酰胺影响最大的部分。图片来源：Luis Cedeño-Rosario

为了将这一发现转化为实际治疗方法，研究团队测试了由萨默斯共同创立的Centaurus Therapeutics公司开发的一种候选药物。这种药物通过抑制神经酰胺合成关键酶DES1来降低神经酰胺水平。在预防性给药的小鼠实验中，结果令人振奋：即使面对极端肾脏应激，接受药物治疗的小鼠保持了正常肾功能，行为活跃，肾脏组织在显微镜下接近健康状态。

萨默斯强调："这些老鼠看起来令人难以置信。"考虑到实验模型对肾脏施加了极大压力，尼科尔森补充说："使小鼠免受伤害确实很了不起。"

研究深入的机制研究揭示了神经酰胺损害的细胞靶点：线粒体。这些被称为"细胞能量工厂"的细胞器对于肾脏近端小管细胞尤为重要，因为这些细胞需要大量能量来执行重吸收和分泌功能。当神经酰胺水平升高时，线粒体结构变得扭曲，呼吸链超级复合体和MICOS复合体的组装受到干扰，导致能量生成效率急剧下降。

无论是通过基因敲除还是药物抑制降低神经酰胺，线粒体都能保持完整的结构和功能。这一保护效应是治疗成功的关键。中国科学院上海药物研究所2021年的研究也证实，肾脏缺血再灌注损伤中神经酰胺的大量蓄积会导致蛋白磷酸酶2A过度激活，使AMPK去活化，进而导致线粒体稳态失衡和脂质代谢损伤。

北京大学2025年的研究进一步验证了线粒体修复在急性肾损伤治疗中的重要性。他们开发了一种超声响应性类囊体整合脂质体，用于递送NAD+前体，促进线粒体生物合成和功能恢复。这些研究共同指向一个结论：保护和修复线粒体功能是治疗急性肾损伤的关键策略。

从实验室到临床的路径

尽管研究结果令人鼓舞，但研究团队对临床转化保持谨慎乐观的态度。萨默斯指出，本研究中使用的化合物与已进入人体临床试验的降低神经酰胺药物密切相关，但并不相同。"我们对这种备用化合物的保护性感到兴奋，但它仍处于临床前阶段，"他说，"我们需要谨慎行事，并进行尽职调查，以确保这种方法在将其转移到患者体内之前真正安全。"

小鼠模型的成功并不总能预测人类的结果，这是药物研发中众所周知的挑战。然而，神经酰胺在人类急性肾损伤患者尿液中的升高，以及其与损伤严重程度的相关性，为这一治疗策略在人类中的有效性提供了支持性证据。

如果进一步的研究证实该药物在人体中安全有效，它可能会作为预防性药物给予面临急性肾损伤高风险的患者，包括即将接受心脏手术的患者——这类患者中约有四分之一会经历肾损伤。这将是急性肾损伤治疗领域的首个批准药物，填补一个长期存在的治疗空白。

更广阔的前景在于，由于该药物似乎通过维持线粒体健康发挥作用，其应用范围可能远超肾脏疾病。萨默斯展望说："线粒体问题出现在许多疾病中——心力衰竭、糖尿病、脂肪肝。因此，如果我们能够真正恢复线粒体健康，其影响可能是巨大的。"

2025年发布的《线粒体医学行业发展白皮书》指出，线粒体医学应用覆盖检测干预与药物治疗全场景，针对线粒体功能障碍导致的衰老及衰老相关疾病具有广阔应用前景。这为以神经酰胺为靶点的线粒体保护策略，在更广泛疾病领域的应用提供了理论支持。

随着研究推进，人类或许正站在一个治疗范式转变的门槛上——从被动应对器官损伤，到主动保护细胞能量代谢核心，开启疾病防治的新纪元。

来源：人工智能学家