摘要：胃癌作为全球第五大常见癌症，因其早期症状不明显，常在晚期被诊断，导致治疗效果差且容易产生耐药性，预后较差。近年来，对肿瘤微环境的深入研究明显推动了晚期胃癌免疫治疗的发展。免疫治疗通过增强患者的免疫反应来破坏癌细胞，与传统治疗方法相比显示出显著的疗效。因此，免疫
摘要
胃癌作为全球第五大常见癌症，因其早期症状不明显，常在晚期被诊断，导致治疗效果差且容易产生耐药性，预后较差。近年来，对肿瘤微环境的深入研究明显推动了晚期胃癌免疫治疗的发展。免疫治疗通过增强患者的免疫反应来破坏癌细胞，与传统治疗方法相比显示出显著的疗效。因此，免疫治疗作为晚期胃癌的新策略正受到越来越多的关注和重视。通过深入的研究，免疫治疗有望提高晚期胃癌患者的生存率。本文综述了晚期胃癌免疫治疗的研究进展，并讨论了免疫治疗目前所面临的挑战及应对策略。
胃癌是全球第五大常见癌症，根据2022年国际癌症研究机构数据显示，每年约有100万新确诊病例，约有70万死亡病例 ［ 1 ］ 。中国是胃癌高发国家之一，年新发病例数超过35万，占全球病例数的40%以上 ［ 2 ］ 。胃癌通常在发现时已出现远处转移，预后较差，5年生存率通常低于10% ［ 3 ］ 。其常见治疗方法包括化疗、靶向治疗和放疗，但其效果有限。近年来，免疫治疗成为治疗晚期胃癌的新突破性疗法，因其显著的抗肿瘤效果引起全球广泛关注 ［ 4 , 5 ］ 。胃癌晚期免疫治疗主要包括免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）、过继细胞疗法（adoptive cell therapy，ACT）、癌症疫苗等 ［ 6 , 7 , 8 , 9 ］ 。其中ICIs在临床试验中显示出明显的抗肿瘤效果，显著延长了患者的无进展生存期（progression-free survival，PFS）和总生存期（overall survival，OS） ［ 10 , 11 ］ 。随着更多临床试验和研究的推进，免疫治疗有望进一步优化，为晚期胃癌患者提供更有效和个体化的治疗方案，提高其生存率和生活质量。本文综述了晚期胃癌免疫治疗研究进展与挑战及应对策略。
一、晚期胃癌的免疫治疗
近十年，对胃癌免疫机制的深入研究极大地推动了新型免疫治疗的发展。ICIs通过有效阻断免疫检查点相互作用，激活人体免疫系统，从而攻击肿瘤细胞使其破坏［ 12 ］ 。ACT通过将体外扩增的免疫细胞重新注入患者体内，以增强其抗肿瘤能力［ 13 ］ 。癌症疫苗通过激活患者的免疫系统来识别和攻击癌细胞［ 14 ］ 。这些免疫治疗的进展不仅在临床试验中表现出良好的疗效，同时也改善了晚期胃癌患者的预后。2011年，伊匹木单抗（ipilimumab）成为世界上第一个获批用于治疗黑色素瘤的ICIs［ 15 ］ 。从此，免疫治疗成为晚期胃癌治疗中的重要组成部分。ICIs主要包括三种类型：程序性死亡蛋白1（programmed cell death protein 1，PD-1）抑制剂、程序性死亡配体1（programmed death-ligand 1，PD-L1）抑制剂和细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4，CTLA-4）抑制剂等［ 12 ］ 。多项临床试验结果表明这些ICIs在各种癌症类型中均展现出明显的疗效，尤其在晚期胃癌的免疫治疗中取得了突破性进步，为提高患者的生存率和生活质量提供了新的希望。1.PD-1抑制剂：PD-1是一种新型免疫检查点分子，通常被癌细胞利用以逃避自身免疫系统的攻击，而PD-1抑制剂通过阻断PD-1与其配体PD-L1的结合，促进T细胞对肿瘤细胞的免疫监视和杀伤功能［ 16 ］ 。临床试验显示，PD-1抑制剂在晚期胃癌患者中显著延长了PFS和OS。临床治疗中常用的PD-1抑制剂包括纳武利尤单抗（nivolumab）、帕博利珠单抗（pembrolizumab）和替雷利珠单抗（tislelizumab）等。纳武利尤单抗是一种IgG4单克隆抗体，2014年美国食品药品监督管理局首次批准纳武利尤单抗用于治疗晚期胃肠道肿瘤，标志着其在临床实践中的重要地位［ 17 ］ 。一项在29个国家进行的纳武利尤单抗治疗晚期胃癌Ⅲ期临床试验结果显示，纳武利尤单抗联合化疗组的中位OS时间为13.1个月，单独化疗组为11.1个月，与单独化疗组相比，纳武利尤单抗联合化疗可以显著提高患者的生存率［ 18 ］ 。因此，纳武利尤单抗单药或与其他治疗联合应用可延长晚期胃癌患者的生存期，并且具有良好的耐受性和安全性。帕博利珠单抗是另一种有前途的PD-1抑制剂，在2017年被批准用于治疗晚期胃癌［ 19 ］ 。帕博利珠单抗的疗效已在晚期胃癌的Ⅲ期临床试验中得到证明，帕博利珠单抗联合化疗的患者与接受安慰剂联合化疗的患者相比OS显著延长，并且毒性是可控的［ 10 ］ 。因此，帕博利珠单抗联合化疗可能是局部晚期或晚期胃癌患者的一线治疗选择。替雷利珠单抗是一种新型的抗PD-1抑制剂，近年来在晚期胃癌治疗中的研究显示了其潜在的临床益处。几项临床试验已经探索了替雷利珠单抗在晚期胃癌中的疗效和安全性。在一项关键的Ⅲ期临床试验中，替雷利珠单抗与标准化疗联合使用用于治疗晚期或转移性胃癌或胃食管结合部癌患者，试验结果表明，与单独化疗相比，替雷利珠单抗联合化疗显著延长了患者的OS和PFS［ 20 ］ 。此外，替雷利珠单抗联合化疗的安全性和耐受性也得到了确认，其毒性水平在可控范围内。尽管替雷利珠单抗在晚期胃癌的治疗中展现了良好的前景，但仍需更多的研究和临床试验来进一步评估其长期疗效和安全性。总之，PD-1抑制剂在治疗晚期胃癌中显示出显著的临床益处，在临床试验中展现出良好的前景，进一步拓展了免疫治疗在晚期胃癌中的应用。2.PD-L1抑制剂：PD-L1抑制剂主要是通过阻断肿瘤细胞与免疫细胞之间的抑制信号，从而增强机体的抗肿瘤免疫反应［ 21 ］ 。常见的PD-L1抑制剂包括阿替利珠单抗（atezolizumab）、度伐利尤单抗（durvalumab）和阿维鲁单抗（avelumab）等。阿替利珠单抗是一种靶向PD-L1的单克隆抗体。在一项Ⅱ期临床试验中，阿替利珠单抗联合化疗对转移性胃癌和胃食管交界处腺癌患者显示出较高的病理反应率和良好的耐受性［ 22 ］ 。阿替利珠单抗在晚期胃癌中的研究仍需更多的大规模临床试验来进一步验证其疗效和安全性。度伐利尤单抗是另一种PD-L1抑制剂。在一项Ⅰ/Ⅱ期CAMILLA试验中，联合卡博替尼治疗晚期胃癌患者显示出可耐受的安全性和潜在疗效，尤其在PD-L1综合阳性评分≥5的患者中具有更高的客观缓解率、PFS和OS［ 23 ］ 。阿维鲁单抗已获得美国食品药品监督管理局和欧洲药品管理局的批准用于治疗多种癌症，包括晚期或转移性的非小细胞肺癌和胃癌等［ 24 ］ 。在一项临床试验中，阿维鲁单抗作为既往接受过化疗的晚期胃或食管癌患者的一线转换维持治疗或二线治疗显示出了一定的抗肿瘤活性，包括适度的客观缓解率和疾病控制率［ 25 ］ 。总之，PD-L1抑制剂如阿替利珠单抗、度伐利尤单抗和阿维鲁单抗通过阻断肿瘤细胞与免疫细胞间的抑制信号增强机体的抗肿瘤免疫反应。这些药物在多种癌症中显示出潜在的治疗效果，尤其是在特定患者群体中，如PD-L1高表达者或未经治疗的早期疾病。然而它们的临床效果仍需进一步大规模临床试验来确认其疗效和安全性。3.CTLA-4抑制剂：CTLA-4是另一种负性调控T细胞活化的免疫检查点分子，其过度活化可能导致对自身组织的免疫反应［ 26 ］ 。CTLA-4抑制剂通过抑制CTLA-4与其配体CD80/CD86的结合，促进T细胞免疫相关通路活化，从而增强T细胞对肿瘤的攻击能力，促进抗肿瘤作用［ 27 ］ 。常见的CTLA-4抑制剂包括伊匹木单抗（ipilimumab）和曲美木单抗（tremelimumab），它们用于增强免疫系统对癌症的攻击能力。伊匹木单抗是首个被美国食品药品监督管理局批准的CTLA-4抑制剂，用于治疗转移性黑色素瘤［ 15 ］ 。在一项临床试验中，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗方案中，它们的互补作用机制可能有助于更有效地抑制晚期胃和食管腺癌的进展［ 28 ］ 。曲美木单抗是IgG2单克隆抗体，其通过抑制CTLA-4与其配体CD80/CD86的结合，从而阻断T细胞的负性调控信号，促进T细胞的活化［ 29 ］ 。在一项临床试验中，曲美木单抗与度伐利尤单抗联合使用，用于晚期胃癌或胃食管交界处腺癌的二线治疗，显示出可接受的安全性，但需进一步研究其在这一患者群体中的疗效潜力［ 30 ］ 。这些研究为探索在晚期胃癌中应用CTLA-4抑制剂提供了理论基础，显示出这些药物可能通过增强免疫系统对肿瘤的攻击能力来改善治疗效果。伊匹木单抗和曲美木单抗联合疗法已被批准用于治疗晚期胃癌。然而，作为单一疗法，CTLA-4抑制剂治疗晚期胃癌的疗效仍需进一步研究。ACT是一种具有巨大潜力的肿瘤免疫治疗方法。它通过从患者体内提取免疫活性细胞进行体外基因工程改造和功能鉴定，然后将这些经过编辑的细胞重新输回患者体内，从而实现直接杀伤肿瘤细胞的效果［ 31 ］ 。常见的ACT包括：嵌合抗原受体T细胞（chimeric antigen receptor T cell，CAR-T）疗法、基因工程改造的T细胞受体-T细胞（T cell receptor-gene engineered T cell，TCR-T）疗法、肿瘤浸润淋巴细胞（tumor infiltrating lymphocyte，TIL）疗法和细胞因子诱导的杀伤细胞（cytokine induced killer cell，CIK）疗法等［ 32 ］ 。尽管这些治疗方法面临生产复杂性和免疫逃逸等挑战，但其在提高晚期胃癌治疗效果方面展示出广阔的前景。1.CAR-T疗法：CAR-T疗法是一种将患者的T细胞在体外进行基因编辑，使其表达嵌合抗原受体（chimeric antigen receptor，CAR）的方法。CAR能够特异性识别并结合肿瘤细胞表面的特定抗原。经过修饰的T细胞在体外扩增后再输回患者体内，从而更有效地识别和杀灭癌细胞［ 33 ］ 。有研究表明CAR-T疗法能够有效靶向生物标志物，从而用于治疗晚期胃癌，如Claudin 18.2（CLDN 18.2）、人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）、黏蛋白1、自然杀伤受体2族、上皮细胞黏附分子、间皮素及癌胚抗原［ 34 ］ 。其中CLDN 18.2和HER2被认为是极具潜力的胃癌治疗靶点。CLDN 18.2是一种在胃癌细胞中高度表达的紧密连接蛋白，在某些胃癌细胞中高表达，但在大多数正常组织中表达较低，近年来成为胃癌诊断和治疗的重要生物标志物之一［ 35 ］ 。Satricabtagene autoleucel（satri-cel，CT041）是一种靶向CLDN18.2的自体CAR-T细胞。在一项Ⅰ期临床试验中，共有98例CLDN18.2阳性晚期胃肠道癌症患者接受了satri-cel治疗，中位PFS和OS分别为4.4个月和8.8个月，这表明satri-cel在CLDN18.2阳性晚期胃肠道癌症患者中具有显著的治疗潜力并且安全性可控［ 36 ］ 。因此，CLDN 18.2作为一个重要的靶点，为CAR-T疗法在晚期胃癌治疗中的应用提供了广阔的前景。HER2是另一种常见的生物标记物，其晚期胃癌中的过表达相对较常见，约有10%到20%的晚期胃癌患者呈现HER2阳性表达［ 4 ］ 。有研究表明，针对HER2阳性胃癌的CAR-T细胞疗法通过靶向HER2抗原特异性识别并有效杀伤癌细胞，显著增强了肿瘤抑制能力［ 37 ］ 。尽管HER2 CAR-T疗法在胃癌治疗中的临床应用尚处于起步阶段，但基于预临床研究和早期临床试验的初步数据，显示了其在治疗HER2阳性胃癌中的潜力。综上所述，CAR-T疗法作为一种个性化医疗手段，对晚期胃癌的治疗具有潜力，尽管目前仍然面临挑战，但其未来在胃癌治疗中的应用前景广阔，需要进一步临床验证和技术优化。2.其他ACT疗法：TCR-T疗法是一种类似于CAR-T细胞疗法的免疫治疗方法，但其使用T细胞受体（T cell receptor，TCR）来识别和攻击肿瘤细胞，相比于CAR-T直接识别细胞表面的特定抗原，TCR-T疗法利用T细胞上的TCR来识别和结合与抗原呈递相关的抗原肽类主要组织相容性复合体分子［ 38 ］ 。有研究发现TCR-T疗法中，针对黑色素瘤相关抗原4的生物标志物筛选在胃癌患者中具有潜力［ 39 ］ 。TIL疗法是从患者肿瘤组织中获取淋巴细胞，并在体外扩增这些具有抗肿瘤活性的细胞群体，然后再将其重新输注回患者体内用于识别和攻击肿瘤细胞［ 40 ］ 。有研究表明，高CD3+TIL水平与胃癌患者较高的生存率有关，提示其可能作为胃癌预后的生物标志物，并有助于免疫治疗靶点的研究［ 41 ］ 。CIK疗法是另一种免疫细胞治疗方法。CIK细胞是从患者外周血中分离出来的淋巴细胞经过特定的培养和处理后产生的一种混合免疫细胞群体，经过处理后能够表达多种效应分子，以增强对肿瘤细胞的识别和杀伤能力［ 42 ］ 。一项临床试验结果显示，CIK联合奥沙利铂治疗局部晚期或转移性胃癌安全性良好，尽管在PFS和OS方面未达到显著差异，但对生存期有潜在益处，特别是在长期随访中观察到具有持续效益［ 43 ］ 。综上所述，TCR-T疗法、TIL疗法和CIK疗法都展示了在晚期胃癌治疗中的潜力，各自利用不同的免疫机制增强对肿瘤的免疫反应，为胃癌患者提供了新的治疗选择和希望，但仍需要进一步的研究和临床验证来完善其应用和效果。癌症疫苗是一种免疫治疗方法，旨在通过激发患者诱导免疫系统产生抗癌反应所需的特定抗原或抗原片段以促使免疫系统识别和攻击肿瘤细胞［ 14 ］ 。一项临床试验评估了含有睾丸抗原和抗血管生成肽的疫苗在晚期胃癌患者中的安全性和免疫学反应，结果显示疫苗治疗诱导了患者的特异性T细胞反应，并且安全性可控［ 44 ］ 。另有研究表明，在晚期胃癌患者中，抗血管表皮生长因子疫苗联合化疗安全且有效，患者OS明显延长［ 45 ］ 。总体而言，胃癌疫苗作为一种潜在的免疫治疗方法尚处于研究和试验阶段，需要进一步临床验证和优化以实现其在临床实践中的应用。二、 晚期胃癌免疫治疗存在的挑战与应对策略
与传统的化疗相比，晚期胃癌的免疫治疗展现出了巨大的优势。然而，各种挑战依然存在，严重限制了其在临床中的广泛应用。例如，免疫治疗常伴有不良反应、耐药性等问题，需要进一步研究和解决，以确保这些新兴疗法的安全性和有效性。 ICIs的不良反应主要包括免疫相关不良反应，如皮肤反应、胃肠道不适（如腹泻和结肠炎）、肝功能异常、内分泌紊乱（如甲状腺炎和糖尿病）、肺炎以及自体免疫反应等 ［ 46 ］ 。ACT常见的不良反应包括细胞因子释放综合征，其症状有高烧、低血压和呼吸困难；神经毒性，如头痛、意识混乱和癫痫发作等；自体免疫反应，免疫系统可能攻击正常组织导致皮肤、肝脏和肠道等部位的炎症；以及急性毒性反应，如低血压和发热 ［ 47 ］ 。为应对ICIs、癌症疫苗和ACT的不良反应，应定期监测并及时处理免疫相关不良反应，使用适当的药物管理和支持性治疗以确保患者的安全和治疗效果最大化。 此外，ICIs在治疗晚期胃癌中可能出现耐药性，主要机制包括免疫检查点表达下调、免疫逃逸机制增强和免疫抑制细胞增加等 ［ 48 , 49 ］ 。为应对以上问题可开发联合治疗策略，如与其他免疫治疗或靶向治疗的联合应用，以及深入研究耐药机制，以开发新的治疗策略来克服耐药性问题。
三、展望
晚期胃癌免疫治疗展示出巨大的前景，这种治疗方式有望在传统治疗有限的情况下开辟新的疗法途径。通过ICIs、癌症疫苗和ACT等策略，利用人体的免疫系统来对抗癌细胞，为未来改善治疗效果和拓展治疗选择带来希望。当前的研究重点在于优化这些治疗方法，探索联合治疗方案，并应对耐药性等挑战，以最大化其在治疗晚期胃癌中的有效性。
参考文献【略】
平台合作联系方式
电话：010-51322397
邮箱：cmasurgery@163.com
普外空间订阅号
普外空间CLUB服务号
普外空间视频号
普外空间小助手
来源：普外空间
