顶刊速递 | 2025年第 12 期

摘要：机制层面，SPP1通过结合间充质样PDAC细胞表面的CD61受体，诱导Bmp2和Grem1的表达；而上皮细胞中GREM1对BMP信号的抑制，又是Spp1表达所必需的——这一过程形成了细胞间调控环路。基因间转录…

【2025 第 12 期】

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一、核糖核苷酸整合到线粒体DNA中引发炎症

题目：Ribonucleotide incorporation into mitochondrial DNA drives inflammation

摘要：代谢失调可引发炎症反应。核苷酸合成失衡会触发线粒体DNA（mtDNA）向胞质释放，并通过cGAS–STING信号通路激活先天免疫反应。然而，核苷酸缺乏如何驱动mtDNA依赖性炎症的具体机制尚未阐明。该研究发现，在缺乏线粒体外切核酸酶MGME1的小鼠模型出现年龄依赖性肾脏炎症时，核苷酸失衡会导致核糖核苷酸错误掺入mtDNA的现象显著增加，这一现象同样存在于老年小鼠的不同组织以及线粒体i-AAA蛋白酶YME1L缺失的细胞中。类似地，脱氧核苷酸合成减少也会在细胞周期阻滞的衰老细胞中增加mtDNA的核糖核苷酸含量。这一变化会促使mtDNA释放至胞质，激活cGAS–STING信号，并诱导mtDNA依赖性衰老相关分泌表型（SASP）；而外源性补充脱氧核苷酸可抑制这一表型。该研究的结果揭示了mtDNA对异常核糖核苷酸掺入的高度敏感性，并证实核苷酸代谢失衡会通过年龄依赖和mtDNA依赖的方式，在衰老过程中引发炎症反应及SASP。

作者：Amir Bahat, Dusanka Milenkovic, Eileen Cors,et al.

机构：马克斯·普朗克衰老生物学研究所，科隆大学等

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Fig. 1: Late-onset kidney inflammation in Mgme1−/− mice.

Fig. 2: STING-dependent inflammation after MGME1 loss.

Fig. 3: Loss of MGME1 leads to depletion of dNTPs and mtDNA replication-dependent innate immune signalling.

Fig.4 Increased ribonucleotide incorporation into mtDNA in Yme1l−/− MEFs and Mgme1−/− kidneys.

Fig. 5: Increased ribonucleotide incorporation into mtDNA from senescent cells.

Fig. 6: Increased ribonucleotide content of mtDNA in aged kidney and liver tissues.

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二、SPP1（骨桥蛋白）是维持胰腺癌中间充质细胞命运所必需的

题目: SPP1 is required for maintaining mesenchymal cell fate in pancreatic cancer

摘要：阐明肿瘤细胞间的复杂通讯网络，是理解胰腺导管腺癌（PDAC）细胞命运决定及疾病进展的核心。此前研究发现，间充质样PDAC细胞分泌的BMP拮抗剂GREM1持续抑制BMP活性，对维持上皮样PDAC细胞的命运至关重要。该研究鉴定出SPP1（又称骨桥蛋白）是胰腺癌中间充质细胞命运的关键调控因子。对PDAC患者血浆的蛋白质组学分析显示，晚期疾病中SPP1表达显著上调。在小鼠PDAC模型中，Spp1基因失活会延迟肿瘤发生，并完全抑制转移形成。进一步研究发现，Spp1主要在上皮样PDAC细胞中表达；当Spp1失活时，间充质样PDAC细胞会向上皮样表型转化。机制层面，SPP1通过结合间充质样PDAC细胞表面的CD61受体，诱导Bmp2和Grem1的表达；而上皮细胞中GREM1对BMP信号的抑制，又是Spp1表达所必需的——这一过程形成了细胞间调控环路。值得注意的是，若Grem1同时失活，Spp1敲除导致的表皮样表型会被逆转回完全的间充质样PDAC；反之，Grem1杂合突变与Spp1敲除联合，则会使肿瘤呈现野生型PDAC的组织学特征——这直接证实了GREM1与SPP1的拮抗作用。综上，间充质与上皮样PDAC细胞的命运，由可溶性因子GREM1和SPP1的相互旁分泌调控共同决定。

来源： Nature

机构：中山大学，英国伦敦癌症研究所Breast Cancer Now托比·罗宾斯研究中心，帝国理工学院汇聚科学中心等

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Fig. 1 EPCs secrete SPP1 to maintain MPC identity.

Fig. 2 CD61 is required for MPC identity.

Fig.3 Inactivation of Spp1 inhibits PDAC development and metastasis formation.

Fig. 4 SPP1 induces BMP2 through CD61 to maintain MPC fate.

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三、单细胞新生转录揭示基因组使用的稀疏性及可塑性

题目: Single-cell nascent tranion reveals sparse genome usage and plasticity

摘要：理解后生动物中源自共同基因组的细胞多样化，需要借助单细胞转录分析。该研究开发了单细胞全长EU标记新生RNA测序技术（scFLUENT-seq）——一种通过短暂10分钟代谢标记来捕获全基因组转录活动的单细胞新生RNA测序方法。令人惊讶的是，单个细胞（从脾脏淋巴细胞到多能干细胞）仅转录约0.02%–3.1%的基因组，远低于整体样本（>80%）——这揭示了基因组的低参与度，以及显著的细胞类型间/细胞间异质性。基因间转录（尤其是异染色质来源的转录）普遍存在且具有随机性；启动子相关的反义转录与基因转录很少在同一细胞中共存。近端基因间转录既涉及基因的通读延伸，也涉及独立的转录起始；远端基因间转录则基本不受邻近基因影响，且与转录多样性增加相关——而转录多样性正是细胞可塑性的典型标志。尽管整体样本中RNA合成与周转是协同进行的，但单个细胞中mRNA的转录与降解协调性极差，提示存在噪声缓冲机制。总体而言，scFLUENT-seq揭示了复杂的编码与非编码转录动态，这些动态是单细胞异质性及状态转变的底层驱动机制。

来源：Cell

机构：清华大学

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