吉刻智汇·CIIE丨直面全新挑战，戈沙妥珠单抗将满足内分泌经治

摘要：乳腺癌是威胁我国及全球女性健康的最主要恶性肿瘤，据国家癌症中心最新统计，我国每年新发乳腺癌超35万例，而晚期乳腺癌患者当前治疗选择仍有限、生存预后亟待改善。近年来，抗体偶联药物（ADC）在晚期乳腺癌治疗中取得了显著进展，其中靶向Trop-2的ADC药物已进军三

编者按：乳腺癌是威胁我国及全球女性健康的最主要恶性肿瘤，据国家癌症中心最新统计，我国每年新发乳腺癌超35万例，而晚期乳腺癌患者当前治疗选择仍有限、生存预后亟待改善。近年来，抗体偶联药物（ADC）在晚期乳腺癌治疗中取得了显著进展，其中靶向Trop-2的ADC药物已进军三阴性乳腺癌及激素受体阳性/HER2阴性（HR+/HER2-）乳腺癌治疗，有效改善患者生存预后，并使精准治疗可惠及的患者群体不断扩大，带来全新选择与希望。

2025年11月5-10日，第八届中国国际进口博览会（以下简称进博会/CIIE）在上海举行，《肿瘤瞭望》在进博会现场特邀同济大学附属第十人民医院盛湲教授、复旦大学附属华东医院葛睿教授、复旦大学附属肿瘤医院曹君教授参与特别节目《吉刻智汇·CIIE | 乳此精彩圆桌访谈》，共同解析Trop-2 ADC为晚期HR+/HER2-乳腺癌诊疗格局带来的改变，以期为优化临床用药策略和治疗效果提供指引，并探讨ADC药物引领下的乳腺癌精准治疗未来发展方向。

《肿瘤瞭望》：HR+/HER2-晚期乳腺癌当前的治疗难点主要集中在内分泌耐药后治疗，而戈沙妥珠单抗(SG)等Trop-2 ADC，已成为该应用场景下的全新治疗选择之一，您能否分享Trop-2 ADC治疗这类患者的临床研究进展？

盛湲教授：作为全球女性发病率最高的恶性肿瘤，乳腺癌一方面仍是女性生命的巨大威胁，另一方面其治疗也不断涌现具有创新性、取得显著成果的药物，对于占乳腺癌总数过半的HR+/HER2-乳腺癌，改善药物治疗效果尤为重要，而以SG为代表的Trop-2 ADC，正是近年来为HR+/HER2-乳腺癌患者带来巨大福音的创新药物之一。

以临床工作者的专业视角出发，靶向治疗既往已有几十年的应用历史，在乳腺癌领域此前也有针对HR或HER2靶点的药物取得良好疗效，但Trop-2属于不同既往的全新治疗靶点，需要可靠且优秀的多中心临床研究数据支持其临床使用，而TROPiCS-02研究即率先证实，SG治疗可较化疗显著改善患者无进展生存期（PFS，两组中位PFS为5.5个月 vs. 4.0个月, HR 0.66, P=0.0003）和总生存期（OS,两组中位OS为14.4个月 vs.11.2个月, HR 0.79, P=0.02）[1]，且SG组患者12个月和18个月PFS率约为化疗组的3倍，即SG治疗能够有效延缓患者疾病进展、延长总体生存，治疗获益不受TROP2或HER2表达水平影响，可为不同表达亚组患者带来与研究总体人群一致的治疗获益。上述研究结果在全球范围内奠定了SG用于HR+/HER2-晚期乳腺癌内分泌耐药且化疗经治人群中的地位，SG是唯一PFS和OS双重生存显著获益的Trop-2 ADC，也得到广大临床工作者和患者的认可。

图1.TROPiCS-02研究PFS及OS数据

此后在包括中国人群的亚太地区开展的后续临床研究（即EVER-132-002研究），也证实SG可显著改善患者PFS和OS，使SG在我国临床实践中得到广泛应用，为许多晚期乃至生命垂危患者提供了缓解病情、延长生存、改善生活质量的机会，成为HR+/HER2-乳腺癌药物治疗的重要部分。基于来自TROPiCS-02研究和EVER-132-002研究的充分循证医学证据，SG用于内分泌经治HR+/HER2-晚期乳腺癌的适应证于2025年3月在我国获批，成为我国首个获批该适应证的Trop-2 ADC，我国CSCO指南也在随后更新中，Ⅱ级推荐SG用于CDK4/6i经治HR+/HER2低表达晚期乳腺癌（1A类证据）。

2025年7月更新的欧洲肿瘤内科学会乳腺癌指南临床获益量表评分（ESMO-MCBS），也基于TROPiCS-02研究的PFS和OS阳性结果，对SG治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌给出4分的评分，即认定SG治疗具有实质性临床获益，4分也是相同适应证中ADC药物的最高分。此外，2024圣安东尼奥乳腺癌大会（SABCS）、2025美国临床肿瘤学会（ASCO）大会等重要国际学术会议期间，均有我国学者报告SG治疗内分泌耐药HR+/HER2-晚期乳腺癌的初步真实世界研究结果，研究结论与Ⅲ期临床研究保持一致，为SG在临床实践中的获益提供了更多证据。

《肿瘤瞭望》：近期召开的ESMO年会上，有多项内分泌经治HR+/HER2-晚期乳腺癌治疗的关键临床研究结果公布，其中就包括使用Trop-2 ADC的临床研究成果。您如何看待各类ADC在内分泌经治HR+/HER2-晚期乳腺癌整体治疗格局中的定位？应该如何根据患者特点，选择较为合适的ADC？

葛睿教授：上述问题均为当前的临床热点和难点课题，目前HR+/HER2-晚期乳腺癌正迎来整体治疗格局的巨大变化，首先是大量患者在一线治疗阶段使用CDK4/6抑制剂（CDK4/6i），使临床工作者面对众多“Post-CDK4/6i”患者，且新辅助和辅助治疗阶段CDK4/6i使用逐渐增多，也使在疾病相对早期阶段甚至治疗期间出现进展的患者，需面对相似的后续治疗问题。ESMO年会上公布的3项重磅延迟摘要（LBA）级“Post-CDK4/6i”临床研究，也反映出学界对这一课题的重视，正在进行的更多临床研究，同样将提供“Post-CDK4/6i”后更优治疗选择、使患者实现OS获益确立为目标。

CDK4/6i经治患者当前主要治疗选择包括化疗、CDK4/6i跨线使用或检测相关靶点后考虑靶向治疗，而Trop-2 ADC、HER2 ADC等多种ADC药物的疗效也已有充分临床研究数据支持，临床实践中则应考虑进一步细分选择治疗方案。我认为，化疗更多属于既往的“无奈之选”，也可用于部分适合创新药物但药物暂不可及，或是疾病进展较快的患者；而CDK4/6i跨线使用增多主要与药物可及性改善有关。靶向治疗适用于检出PAM通路（PI3K/AKT/mTOR）突变或BRCA突变的患者，相应治疗药物也已获批上市，但靶向治疗需要检测先行，而精准检测落地仍在我国临床实践中面临许多挑战，且相关突变的实际检出率有限，并不适用于所有患者；从当前公布的临床研究结果来看，靶向药物的PFS数据也尚未充分满足患者需求。为此，可考虑选择同样已在CDK4/6i经治患者中充分布局的ADC药物，如使用SG的TROPiCS-02研究即纳入了CDK4/6i经治患者，且对包括CDK4/6i经治患者在内的各亚组都展现明确获益，实现了疗效的突破，我本人使用SG治疗的一例患者用药时间已超过1.5年。

图2.TROPiCS-02研究OS亚组分析结果，SG治疗各亚组均有一致OS获益

在根据患者特征进一步细化ADC选择时，我认为应进行以下考量：首先，对HER2零表达或超低表达患者，应优选Trop-2 ADC而非HER2 ADC，因为Trop-2 ADC在适应证获批情况和临床研究疗效数据两方面都有明确优势；其次，对CDK4/6抑制剂治疗后疾病快速进展（编者注：TROPiCS-02研究中定义为距CDK4/6抑制剂治疗≤12个月），可能为原发性耐药的患者，也应优先使用Trop-2 ADC；第三，不同ADC的治疗安全谱存在差异，如部分Trop-2 ADC即存在明显眼毒性,需根据患者情况考量选择；最后，患者基线特征也是影响药物选择的重要因素，例如我近期参与抢救的一例患者就合并有慢性肺病史，对肺部存在基础疾病的类似患者，使用导致间质性肺炎风险较高的HER2 ADC就要极其慎重，每一位患者可能都只有一次选择治疗的机会，因此应在选择前综合分析各方面证据，结合患者特点选择最适方案。

《肿瘤瞭望》：您认为在未来临床实践中，使用Trop-2 ADC时需要重点关注患者管理中的哪些问题？

曹君教授：两位教授此前都已提到Trop-2 ADC在HR+/HER2-乳腺癌及三阴性乳腺癌中的众多应用场景，且未来应用还可能随着临床研究进展进一步拓宽，而Trop-2 ADC可较化疗显著改善患者PFS，也即意味着患者接受治疗的时间相对更长，患者可能对不良反应是否累积或加重，以及治疗对生活质量的影响存在顾虑。

ADC药物往往被称为“魔法子弹”，其作用机制层面的最大优势就是将细胞毒药物载荷精准递送到肿瘤部位、发挥杀伤作用，因此不良反应大多也与药物载荷有关，即细胞毒药物导致的血液学毒性、胃肠道反应及肝功能损伤等，而随着应对恶心、呕吐的专门药物不断增多，临床工作者对预防恶心和呕吐愈发重视，实现患者无呕吐已经不再困难，全国各地也已有许多“无呕病房”。而ADC相关血液学毒性中的中性粒细胞减少，实际上应是肿瘤内科医生最易处理的不良反应，即进行药物升白治疗。同时，如患者的中性粒细胞减少并不严重，患者本人往往难以感知到其影响，因此对患者生活质量的影响也较其它不良反应更小。

在TROPiCS-02研究及后续的亚洲桥接研究EVER-132-002中，均通过问卷方式评估了患者生活质量，结果显示，在患者整体生活质量评分、情绪功能、疼痛及乏力症状恶化时间等多个维度，SG均较化疗有明显优势，可有效确保患者生活质量。从SG上市后的应用经验来看，其不良反应相较化疗也更轻微、更易管理。

图3.TROPiCS-02研究中SG可较化疗更好地保持或改善患者生活质量

值得一提的是，不同Trop-2 ADC虽然在理论上靶向同一位点，载荷作用机制也相似，但不良反应并不完全一致，其它Trop-2 ADC在临床研究中的眼毒性、口腔炎等不良反应发生率均较高[2-3]，其中口腔炎会直接影响患者一日三餐的进食体验，造成患者明显不适和情绪焦虑，视物模糊、干眼症等眼毒性同样对患者日常生活有不良影响，且可被患者直接感知，因此均属未来需重点关注和管理的不良反应。

《肿瘤瞭望》：对于Trop-2 ADC未来在HR+/HER2-晚期乳腺癌，乃至乳腺癌治疗整体的未来发展前景，您有哪些期待？

葛睿教授：我的期待主要着眼于两点，首先是ADC药物与其它治疗手段的联合，例如对免疫治疗相关标志物高表达的患者，可考虑将ADC与免疫治疗联合使用，目前已有一些初步的概念验证性研究，如新辅助治疗阶段的研究展现初步疗效，期待能有大规模临床III期研究对疗效作进一步验证，实践中我也在尝试以ADC联合内分泌治疗使用，制定多元化、个体化的治疗方案；其次，实现乳腺癌的精准治疗仍然长路漫漫，例如基因检测的可及性和规范化程度就都有待改善，我们当然希望每一例患者都进行精准检测、评估是否存在更合适的治疗选择，但如果检测普及还无法实现，特别是难以在基层和偏远地区实现，就应考虑临床研究更加基于全人群、疗效数据更具有普适性的ADC等选择，ADC的疗效不仅更易于在临床实践中复现，它们也会逐步被国家医保全面覆盖，从而改善治疗可及性以助力患者生存。

盛湲教授：我的期待可以分为横向与纵向两个维度，横向维度是探索Trop-2 ADC在HR+/HER2-晚期乳腺癌中更多的应用方法，例如结合其它药物用于已出现疾病复发的患者；纵向维度则是Trop-2 ADC用于乳腺癌的全程管理，如晚期一线治疗、新辅助治疗乃至术后辅助治疗，相关临床研究也已经启动，期待研究能够报告积极结果，支持更广泛的应用。

曹君教授：ADC是近年来乳腺癌药物治疗最受关注的领域，在今年美国临床肿瘤学会（ASCO）及不久前的ESMO年会上，都能看到TROP2 ADC、HER2 ADC等ADC药物应用于晚期治疗更前线，乃至早期新辅助/辅助治疗对比传统治疗取得的阳性结果，我认为在未来凡是应用细胞毒性药物的治疗场景，传统药物都将被ADC取代，且随着药物研发技术的进一步提升，我们还能期待双抗ADC、三抗ADC等更多创新药物，让患者彻底远离“谈化疗色变”的恐惧。此外正如两位教授所说，目前ADC临床研发的重点仍是单药治疗，而既然ADC有望全面替代化疗，联合治疗应用场景也应实现替代。最后作为临床医生，我还非常关注ADC药物的“排兵布阵”及指导排兵布阵的生物标志物探索。

▌参考文献：

[1] Rugo HS, Bardia A, Marmé F, et al. Overall survival with sacituzumab govitecan in hormone receptor-positive and human epidermal growth factor receptor 2-negative metastatic breast cancer (TROPiCS-02): a randomised, open-label, multicentre, phase 3 trial. Lancet. 2023;402(10411):1423-1433. doi:10.1016/S0140-6736(23)01245-X

[2] Bardia A, Jhaveri K, Im SA, et al. Datopotamab Deruxtecan Versus Chemotherapy in Previously Treated Inoperable/Metastatic Hormone Receptor-Positive Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Negative Breast Cancer: Primary Results From TROPION-Breast01. J Clin Oncol. 2025;43(3):285-296. doi:10.1200/JCO.24.00920

[3] Li M, et al. LBA23 - Sacituzumab tirumotecan (sac-TMT) vs investigator's choice of chemotherapy (ICC) in previously treated locally advanced or metastatic hormone receptor-positive, HER2-negative (HR+/HER2-) breast cancer (BC): Results from the randomized, multi-center phase III OptiTROP-Breast02 study.ESMO 2025.