口服SERD药物TFX06片治疗ER+/HER2-晚期或转移性乳腺癌

摘要：ER+/HER2-乳腺癌占据乳腺癌的70%，内分泌疗法（例如芳香化酶抑制剂来曲唑等）是基石疗法。但是ESR1基因突变是内分泌疗法的主要耐药机制，占据30-40%，目前缺乏其他有效的疗法。

ER+/HER2-乳腺癌占据乳腺癌的70%，内分泌疗法（例如芳香化酶抑制剂来曲唑等）是基石疗法。但是ESR1基因突变是内分泌疗法的主要耐药机制，占据30-40%，目前缺乏其他有效的疗法。

TFX06是一种新型、口服、选择性雌激素受体降解剂（SERD），通过与ERα结合，进而阻碍胞浆中的ERα向核内迁移，使结合的ERα无法传递信号，滞留在胞浆中并被胞浆内的蛋白酶加速降解，从而阻断ER信号通路并抑制癌细胞增殖。

既往研究结果表明，在既往接受过多线治疗后的ER+/HER2-晚期乳腺癌患者中，尤其经CDK4/6i、氟维司群治疗后，仍展示明显疗效。TFX06单药治疗乳腺癌脑转移患者具有明显抑制颅内肿瘤作用，有望成为该患者人群的治疗选择。此外，TFX06整体展现出良好的临床安全性，胃肠道不良事件、疼痛等发生率较低。

试验类型：单臂试验

适应症：ER+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌（二线及以上）

申办方：深圳扬厉医药技术有限公司

用药周期

TFX06片的规格：10mg，50mg；用法用量：60mg剂量组、100mg剂量组，第1天餐后单次口服给药，第9天起每日一次餐后给药；用药时程：单次给药+多次给药，第1天餐后单次口服给药，第9天起每日一次餐后给药，多次给药4周为一个给药周期。

入选标准

1、自愿参加临床试验，理解并签署知情同意书，愿意遵守方案规定的要求。

2、年龄≥18岁。

3、绝经后状态，需要满足以下任一种条件：既往进行过双侧卵巢切除术；年龄≥60 岁；年龄＜60岁，自然停经≥12个月（近1年内未接受化疗、托瑞米芬、三苯氧胺或卵巢去势药物的情况下），雌二醇（E2）和卵泡刺激素（FSH）水平在绝经后范围内；对于绝经前或围绝经期患者如要入组，必须在研究期间自愿接受LHRH激动剂治疗。

4、受试者愿意提供血液用于ESR1突变状态分析。

5、ECOG 评分0~1，在过去2周内未恶化。

6、预期寿命≥3个月。

7、组织学或细胞学证实为乳腺癌。

8、根据最新原发性或转移性肿瘤组织活检结果，确认ER状态为阳性且HER2状态为阴性（接受当地实验室病理检测结果）。

9、既往治疗规定如下：

a. 既往针对晚期/转移性乳腺癌的标准化疗方案不超过2线，或无法耐受标准化疗（若既往新辅助/辅助化疗结束超过12个月出现疾病进展/复发，则不计入1线化疗；反之则计入既往1 线化疗）。

b. 既往针对辅助治疗或晚期/转移性疾病，接受过至少6个月的标准内分泌治疗或无法耐受标准内分泌治疗（包括SERM或芳香化酶抑制剂），且内分泌治疗期间疾病进展，不允许既往接受任何SERD药物。

注：对于A部分，既往内分泌治疗方案无限制，可允许接受多线内分泌治疗；对于B部分，患者既往内分泌治疗方案须为CDK4/6与芳香化酶抑制剂（AI）联合或序贯使用。

10、根据RECIST v1.1，至少存在一个可测量的靶病灶。计划进行18F-FES PET-CT检查的患者：必须至少存在一个位于膀胱、小肠或肝脏以外，符合RECISTv1.1的可测量病灶，且其病灶最长径≥15mm。

10、在研究治疗前2周（14天）内具有充分的骨髓功能，定义为符合以下所有标准且不需要输血或生长因子（GCSF、EPO等）支持：血红蛋白(Hb)≥90g/L；中性粒细胞绝对计数(ANC)≥1.5×10^9/L；血小板计数 (PLT)≥75×10^9/L 。

12、充分的肝功能，定义如下：总胆红素 (TBIL)≤1.5×ULN；对于因伴有Gilbert 综合征或家族性良性非结合高胆红素血症导致血清胆红素升高的患者：TBIL≤2.5×ULN；无肝转移：天冬氨酸氨基转移酶 (AST/SGOT)和丙氨酸氨基转移酶(ALT/SGPT)≤2.5×ULN；存在肝转移：ALT或AST≤5.0×ULN 。

13、肾功能良好，定义为肌酐≤1.5×ULN，或肌酐清除率 (Ccr)＞60mL/min。使用改良的 Cockcroft-Gault 公式估算肌酐清除率。计算Ccr：Ccr = [（140-年龄）×体重 (Kg) ×（女性 0.85）]/（72× 血清肌酐）），无明显不易纠正的电解质紊乱。

14、凝血功能：国际标准化比值(INR) 或凝血酶原时间 (PT) 和活化部分凝血活酶时间 (APTT)≤1.5×ULN（除非受试者正在接受抗凝治疗，且抗凝治疗患者的水平应在治疗范围内）。如果患者正在接受抗凝治疗，研究者应密切监测这些实验室检查值。

排除标准

1、根据研究者的判断，患者存在有症状的内脏疾病或其他任何使患者不适合接受内分泌治疗的疾病。

2、开始IMP治疗时，存在既往治疗导致的仍未恢复至≤CTCAE 1级的毒性。但允许任何级别的脱发患者入组本研究。

3、首次给药前4周内接受过全身细胞毒化疗、免疫治疗、靶向治疗、抗肿瘤生物治疗或重大手术（特例：亚硝脲或丝裂霉素C治疗,需要6周洗脱期；口服氟尿嘧啶类药物，需要2周洗脱期；小分子靶向治疗，需要2周洗脱期；NMPA批准的中成药治疗，需要2周洗脱期，包括：复方斑蝥胶囊、康艾注射液、康莱特胶囊/注射剂、艾迪注射液、鸦胆子油注射剂/胶囊、消癌平片/注射剂、华蟾素胶囊等），或明显创伤性损伤，长期未愈的伤口或骨折，病理性骨折除外。

4、既往接受过试验性SERD或试验性ER拮抗剂治疗。但允许接受过氟维司群治疗。计划进行18F-FES PET-CT检查的患者：如果末线治疗为氟维司群等作用于雌激素受体的药物，则18F-FES PET-CT检查距离末次用药需>5个半衰期，距离末次使用氟维司群的时间需>6个月，距离末次服用他莫昔芬的应≥5个星期。

5、患者在首次给药前≤4周内接受过放疗或在首次给药前≤2周内为缓解症状接受过固定野放疗。

6、患者在首次给药前14天或5个药物半衰期（时间短者为准）使用过CYP3A强抑制剂或诱导剂。

7、研究治疗开始前30天内或试验用药的5个半衰期内（以较长者为准）参加过试验性研究。

8、患者正在同时进行其他获批或试验中的抗癌治疗。

9、患者在开始研究药物治疗前14天内接受过手术或尚未从严重副作用中恢复。

10、患者在首次给药前3年内或当前同时患有其他恶性肿瘤或恶性肿瘤，经充分治疗的基底或鳞状细胞癌、非黑色素瘤皮肤癌或根治性切除的宫颈癌除外。

11、已知存在活动性CNS转移和/或癌性脑膜炎：已治疗的脑转移受试者如果病情稳定且未出现以下情况，则可参加研究：进行性或新发神经功能缺损、癫痫发作、颅内压升高证据、呕吐、视乳头水肿或头痛；本研究首次给药前至少4周内MRI 提示有CNS肿瘤复发/进展的证据，并且神经系统症状已恢复至基线水平；有新发脑转移或脑转移扩大的证据，且在研究药物给药前至少3天未使用皮质类固醇。用于确定CNS 疾病稳定的两次脑部MRI必须提交给申办方，最好是在受试者接受筛选时。

12、患者不能吞咽制剂，或存在可能影响研究药物无法充分吸收的胃肠道功能损害或胃肠道疾病（例如，既往部分或完全胃切除术、既往Roux-en-Y或Whipple手术、未治愈的胃或十二指肠溃疡、未控制/难治性的恶心、呕吐、腹泻、吸收不良综合征或重大肠切除术）。

13、患者当前接受PPI治疗。PPI治疗必须在TFX06首次给药前1周或更早停止。

14、根据申办者/研究者的判断，患者当前患有不适合参加临床研究的任何其他严重和/或无法控制的医学疾病（例如，重度肝损害等）。

15、患者目前记录有1级（或以上）肺炎或间质性肺病（ILD）（应检查用于肿瘤评估的基线胸部CT扫描，确认不存在相关肺部并发症）。

16、筛选期眼科检查确认存在具有临床意义的眼部病变，根据研究者判断不适合参与本研究。

17、患者患有具临床意义的、未能控制的心脏病和/或近期心脏事件，包括以下任何一种情况：研究治疗开始前12个月内有心绞痛、冠状动脉旁路移植术 (CABG)、有症状的心包炎或心肌梗死病史；

记录的充血性心力衰竭病史（纽约心脏病协会心功能分级 III-IV）；

记录的心肌病；

通过多门控采集 (MUGA) 扫描或超声心动图 (ECHO) 确定患者的左心室射血分数 (LVEF)

未控制的高血压，定义为收缩压 (SBP)≥160 mmHg 和/或舒张压 (DBP)≥100 mmHg，使用或不使用抗高血压药物。允许在筛选前开始或调整抗高血压药物治疗。

长QT综合征、特发性猝死或先天性长QT综合征家族史，或以下任何一项：尖端扭转型室性心动过速 (TdP) 的风险因素包括未控制的低钾血症或低镁血症、心力衰竭病史或具临床意义/症状性心动过缓病史；具有延长QT间期已知风险和/或已知导致尖端扭转型室性心动过速的伴随药物，不能停药或换用安全的替代药物；

心动过缓（静息时心率 460 ms（女性）（使用Fridericia校正）。均通过筛选期ECG（三次ECG 的均值）确定。