摘要：GLP-1RA类药物为何能有效减重？其深层机制远不止于延缓胃排空。在2025年美国肥胖周上，一项基础研究揭开了其作用于大脑中枢的全新通路：非经典的下丘脑PKA-mTORC1信号途径。研究者发现，GLP-1受体激动剂需要通过磷酸化mTORC1的关键蛋白Rapto

美国肥胖周

GLP-1RA类药物为何能有效减重？其深层机制远不止于延缓胃排空。在2025年美国肥胖周上，一项基础研究揭开了其作用于大脑中枢的全新通路：非经典的下丘脑PKA-mTORC1信号途径。研究者发现，GLP-1受体激动剂需要通过磷酸化mTORC1的关键蛋白Raptor的Ser791位点来发挥厌食与减重作用，当这一“分子开关”在弓状核POMC神经元中被特异性阻断时，药物的效果便会减弱。这一发现揭示了GLP-1RA产生减重作用的一种新的脑区特异性机制。

01研究背景

胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RA）通过一些尚不明确的分子机制促进体重减轻。我们发现，GLP-1RA可增加PKA介导的雷帕霉素靶蛋白复合物1（mTORC1）亚基Raptor在Ser791位点的磷酸化，并且Raptor中Ser791突变为Ala的小鼠（CMV-S791A）对GLP-1RA的厌食作用具有抵抗力。本研究旨在验证以下假设：弓状核（ARC）促阿黑皮素原（POMC）神经元中Raptor及其Ser791位点的PKA磷酸化是否参与了GLP-1RA的厌食作用。

02研究方法

将GLP-1受体激动剂司美格鲁肽单侧注射到对照组和CMV-S791A小鼠的ARC中，并在注射后15、30、60和120分钟采集ARC切片，检测核糖体S6蛋白的磷酸化水平（mTORC1激活的标志物）。

研究小组构建了表达Cre诱导型tdTomato的POMC Raptor敲除（iPOMC-Raptor KO）小鼠和POMC Ser791Ala Raptor敲入（iPOMC-Raptor KI）小鼠。

雄性和雌性对照组、iPOMC-Raptor KO组和iPOMC-Raptor KI组小鼠喂食60%高脂饮食（HFD）12周，并在HFD喂养8周后接受他莫昔芬治疗。随后，小鼠接受全身性（皮下注射）治疗，分别给予载体、司美格鲁肽或利拉鲁肽，持续 14 天，并每日测量体重。

在另一组小鼠中，高脂饮食喂养的对照组和 iPOMC-Raptor KO 小鼠每日单侧向ARC 注射司美格鲁肽，并每日测量体重。采用重复测量双因素方差分析 (ANOVA) 确定治疗和基因型之间的差异。

03研究结果

司美格鲁肽在15、30 和 120 分钟时促进对照组小鼠 ARC S6 磷酸化水平升高，但在 CMV-S791A 小鼠中未观察到此现象 (n=2-3/组)。在iPOMC-Raptor KO 和 iPOMC-Raptor KI 小鼠中诱导 Cre 表达，通过 tdTomato 与 POMC 标记物 β-内啡肽的共标记，POMC 神经元的标记效率约为 84%。

iPOMC-Raptor KO小鼠的tdTomato +细胞中，Raptor表达水平降低了约60%，而在tdTomato-细胞中Raptor表达水平没有降低（n=3-4/组）。

对照组和iPOMC-Raptor KO小鼠在全身注射司美格鲁肽或利拉鲁肽诱导的体重减轻方面没有差异，但iPOMC-Raptor KI小鼠对司美格鲁肽的厌食作用表现出一定的抵抗趋势（n=7-9/组）。当司美格鲁肽直接靶向ARC时，iPOMC-Raptor KO小鼠对司美格鲁肽诱导的体重减轻表现出部分抵抗（n=1-3/组）。

04研究结论

研究结果表明，GLP-1RA通过磷酸化Raptor的Ser791位点来刺激ARC mTORC1信号通路。尽管POMC神经元中的Raptor可能并非全身性GLP-1RA产生厌食作用的必要条件，但研究结果表明，当直接靶向ARC时，Raptor有助于司美格鲁肽的减重作用。这揭示了GLP-1RA产生减重作用的一种新的脑区特异性机制。未来的研究将探索其他脑区，以了解PKA介导的mTORC1激活如何参与全身性GLP-1RA的厌食作用。

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来源：医脉通内分泌科