2025诺贝尔奖得主连发两篇论文：开发iTreg细胞疗法，治疗炎症性疾病和自身免疫疾病

摘要：2025 年诺贝尔生理学或医学奖授予了 Mary Brunkow、Fred Ramsdell、坂口志文（Shimon Sakaguchi），他们发现并定义了调节性 T 细胞（Treg 细胞），揭示了其在控制自身反应性响应中的重要性，开创了 Treg 细胞介导的

2025 年诺贝尔生理学或医学奖授予了 Mary Brunkow、Fred Ramsdell、坂口志文（Shimon Sakaguchi），他们发现并定义了调节性 T 细胞（Treg 细胞），揭示了其在控制自身反应性响应中的重要性，开创了 Treg 细胞介导的外周免疫耐受这一新领域。

1995 年，坂口志文在 The Journal of Immunology 期刊发表论文，发现了一种此前未知的 T 细胞类型（表达 CD4 和 CD25 的 T 细胞），这类细胞能保护身体免受自身免疫疾病的侵害。2001 年，Mary Brunkow、Fred Ramsdell在 Nature Gentices期刊发表了三篇论文，在小鼠中人类中发现，Foxp3基因突变会导致自身免疫疾病。2003 年，坂口志文将这些发现联系起来，在 Science期刊发表论文，证明了 Foxp3基因控制着他于 1995 年所发现的免疫细胞（即 Treg 细胞）的发育，这些 Treg 细胞监控其他免疫细胞，并确保我们的免疫系统能耐受自身组织。

他们的这些开创性发现，为自身免疫疾病及癌症的治疗打开了新的大门。例如，我们可以利用特异性靶向自身抗原的 Treg 细胞来抑制患者的致病性自身免疫反应，这能够防止常规细胞疗法因为广泛作用于免疫系统而导致患者免疫功能低下的问题。然而，从患者体内分离出足够数量的天然自身抗原特异性 Treg 细胞，仍具有很大的挑战性。

2025 年 10 月 22 日，坂口志文团队在 Science 子刊 Science Translational Medicine上发表了两篇论文，通过细胞因子和药物手段，成功将常规效应 T 细胞诱导转化为功能稳定的调节性 T 细胞（S/F-iTreg 细胞），用于炎症性疾病（炎症性肠病、移植物抗宿主病）及自身免疫疾病（寻常型天疱疮）的细胞治疗。

第一篇论文题为：Generating functionally stable and antigen-specific Treg cells from effector T cells for cell therapy of inflammatory diseases（从效应 T 细胞生成功能稳定且抗原特异性的 Treg 细胞，用于炎症性疾病的细胞治疗）。

抗原特异性免疫抑制的一个关键策略，是将抗原特异性的常规 T 细胞（Tconv）转化为Foxp3+调节性 T 细胞（Treg），使其达到与天然调节性 T 细胞（nTreg）相当的稳定抑制功能。

在这项最新研究中，研究团队在小鼠和人类的体外细胞实验中，通过 CDK8/19 激酶抑制剂处理，实现了抗原与 IL-2 共刺激条件下 Tconv 细胞的高 Foxp3表达。

研究团队进一步通过在体外诱导 Treg 细胞时剥夺 CD28 共刺激来建立 Treg 细胞特异性表观遗传变化，从而特异性地促进 Treg 细胞特征基因的表达，尤其是 Foxp3的表达。

通过重复这一过程，并在间歇期使用仅含 IL-2 的培养基，成功将效应/记忆型 CD4+ Tconv 细胞亚群（包括 TH1、TH2、TH17 细胞）有效重编程为 Foxp3+Treg 细胞。

这些诱导产生的功能稳定的调节性 T 细胞（S/F-iTreg 细胞），在转录和表观遗传修饰方面与天然调节性 T 细胞（nTreg 细胞）相似，并且在体内功能和表型稳定。

研究团队进一步证实，在小鼠模型中，iTreg 细胞能够有效抑制炎症性肠病（IBD）和移植物抗宿主病（GvHD）。

这项研究表明，这种效应/记忆常规 T 细胞诱导产生的功能稳定的 iTreg 细胞进行过继细胞治疗，可能代表了一种实现抗原特异性和疾病特异性的免疫疾病治疗新策略。

第二篇论文题为：Conversion of pathogenic T cells into functionally stabilized Treg cells for antigen-specific immunosuppression in pemphigus vulgaris（将致病性 T 细胞转化为功能稳定的 Treg 细胞以实现寻常型天疱疮的抗原特异性免疫抑制）。