PI3K/AKT/mTOR 信号通路抑制剂治疗乳腺癌临床应用专家共识（2025 版）

摘要：乳腺癌是全球女性中发病率最高的恶性肿瘤，死亡率位居女性第二位[1]。其中，70% 乳腺癌病例为激素受体（HR）阳性[2]。内分泌治疗、化疗以及包括 CDK4/6 抑制剂和抗 HER2 疗法在内的靶向治疗等治疗方法已降低该亚型的复发率。然而，大多数患者最终会产生

乳腺癌是全球女性中发病率最高的恶性肿瘤，死亡率位居女性第二位[1]。其中，70% 乳腺癌病例为激素受体（HR）阳性[2]。内分泌治疗、化疗以及包括 CDK4/6 抑制剂和抗 HER2 疗法在内的靶向治疗等治疗方法已降低该亚型的复发率。然而，大多数患者最终会产生耐药性，导致病情进展。PI3K/AKT/mTOR 信号通路在调节肿瘤细胞生长、增殖、存活、血管生成及相关过程中起关键作用[3,4]。且 PAM 通路的过度激活是内分泌治疗、化疗和靶向治疗耐药的主要机制之一[5]。根据 PAM 通路中靶向的特定基因位点，其抑制剂主要分为三类：PI3K 抑制剂、AKT 抑制剂和 mTOR 抑制剂[4]。为更好指导 PAM 信号通路抑制剂的临床应用，改善 HR+ 晚期乳腺癌患者的临床应用，国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会组织相关领域专家制定了《PI3K/AKT/mTOR 信号通路抑制剂治疗乳腺癌临床应用专家共识（2025 版）》[6]，本文特整理其中要点，指导 PI3K/AKT/mTOR 信号通路抑制剂规范应用。PAM 通路主要包括 PI3K、AKT 和 mTOR 三个信号节点以及一个负调节因子 PTEN。PAM 信号通路的主要特征是受体酪氨酸激酶（RTK）的诱导，从而触发 PI3K 复合物（包含 p85 和 p110 亚基）的激活。PI3K 复合物将 PIP2 转化为 PIP3。PIP3 随后募集 AKT 蛋白，促使其易位至细胞膜，在那里进行磷酸化和活化。一旦被激活，AKT 激酶就会调节包括 mTOR 在内的下游底物[3]。PTEN 作为 PAM 通路的主要负调控因子，通过去磷酸化 PIP3，实现 PI3K/PIP3 信号传导的阻断[3]。根据中国医院的数据，62.6% 的乳腺癌患者存在至少一个 PAM 通路基因突变[7]。其中最常见的 3 个基因为 PIK3CA 突变发生率可达 45%、PTEN 变异发生率可达 7.5%、AKT1 突变发生率可达 5.9%[7]。

PI3K 抑制剂

伊那利塞

III 期 INAVO120 研究评估了伊那利塞 + 哌柏西利 + 氟维司群治疗 PIK3CA 突变、 HR+/HER2- 局部晚期或转移性乳腺癌患者的疗效和安全性。入组患者在辅助内分泌治疗期间或之后 12 个月内出现疾病进展。结果表明，与安慰剂组（哌柏西利 + 氟维司群）相比，试验组（伊那利塞 + 哌柏西利 + 氟维司群）的中位无进展生存期（mPFS）显著延长[15.0 个月 vs. 7.3 个月，风险比（HR）= 0.43]。在各个预设亚组中，试验组均观察到一致的获益趋势[8]。专家组建议：根据 INAVO120 研究的结果，对于内分泌抵抗、PIK3CA 突变、 HR+/HER2- 的局部晚期或转移性乳腺癌患者，建议使用伊那利塞 + 哌柏西利 + 氟维司群。该治疗可在辅助内分泌治疗期间或完成后考虑[6]。

AKT 抑制剂

卡匹色替

III 期 CAPItello-291 研究探索了卡匹色替联合氟维司群用于既往接受过内分泌治疗（含 CDK4/6 抑制剂治疗）的 HR+/HER2- 晚期乳腺癌患者疗效和安全性。结果显示，PIK3CA/AKT1/PTEN 突变亚组 mPFS 获益显著（卡匹色替+氟维司群组 vs 安慰剂 + 氟维司群组：7.3 个月 vs 3.1 个月，HR 0.50，95% CI 0.38～0.65，P [9]。专家组建议：基于 CAPItello‐291 研究，对于存在 PIK3CA、AKT1 或 PTEN 基因变异的局部晚期或转移性 HR+/HER2- 乳腺癌患者，推荐使用卡匹色替联合氟维司群进行治疗。该疗法适用于疾病复发或进展的内分泌治疗期间或之后。此外，对于存在 PIK3CA、AKT1 或 PTEN 基因变异且既往接受过 CDK4/6 抑制剂治疗的晚期乳腺癌患者，卡匹色替联合氟维司群是一种可行的治疗选择[6]

mTOR 抑制剂

III 期 BOLERO-2 研究表明，对于芳香化酶抑制剂（AI）治疗失败的绝经后 HR+/HER2- 晚期乳腺癌患者，依维莫司联合依西美坦治疗较单药依西美坦显著延长 PFS（7.8 个月 vs 3.2 个月）[10]。II 期 BOLERO-5 研究也证实，依维莫司联合依西美坦可为中国绝经后 ER 阳性/HER2 阴性晚期乳腺癌患者带来 PFS 改善（7.4 个月 vs. 2.0 个月）[11]。此外，在中国人群中开展的 II 期 MIRACLE 研究证实，对于内分泌治疗失败的绝经前 HR+/HER2- 晚期乳腺癌患者，依维莫司联合内分泌治疗作为一线治疗可显著延长 PFS（19.4 个月 vs. 12.9 个月）[12]。专家组建议：根据 BOLERO 系列研究和 MIRACLE 研究的结果，推荐依维莫司联合依西美坦作为治疗 HR+/HER2- 晚期乳腺癌患者的选择，这些患者在之前接受内分泌单药治疗或联合治疗后病情出现进展[6]CAPItello-291 研究、INAVO120 研究纳入人群 PIK3CA、AKT1 和PTEN 基因改变包括[6]：

PIK3CA、AKT1、PTEN基因变异检测适用人群

美国国家综合癌症网络（NCCN）乳腺癌临床实践指南[14]和美国临床肿瘤学会（ASCO）指南[15]均强调，对 HR+/HER2- 的晚期或转移性乳腺癌患者，应检测 PIK3CA、AKT1和 PTEN 基因的改变。PIK3CA、AKT1、PTEN 的常用基因检测方法[6]

在分子病理检测方法中，最常用的技术是荧光实时定量 PCR（RT-PCR）、微滴数字 PCR、NGS 和免疫组织化学（IHC）。

荧光 RT-PCR 将荧光基团引入 PCR 过程，实现实时监测。该方法能够检测已知突变，具有操作简便、灵敏度高、检测快速、经济高效等优点。

NGS 能够同时识别各种主要的变异类型，包括单核苷酸变异、小片段插入/缺失、基因融合、大型重排和拷贝数变异。该技术具有高通量、卓越的灵敏度和可量化等显著特点，同时还能检测此前未知的变异，使其在临床肿瘤学应用中日益普及。然而，其复杂的操作要求、较高的成本和较长的检测周期带来了挑战，因此需要更严格的实验室建设和管理标准。

免疫组化（IHC）通过分析组织切片中抗体与抗原之间的免疫结合相互作用，来识别特定靶蛋白的表达。该技术具有成本效益高、周转时间短的优势。然而，该技术也存在局限，例如容易发生交叉反应，且观察者容易产生主观解读。

在检测 PI3K/AKT/mTOR 通路相关基因变异方面，NGS 技术在检测 PIK3CA、AKT1 和 PTEN 基因变异方面非常有效。在临床实践中，检测技术的选择应以基因检测的具体要求、每种方法各自的优势和局限性以及实验室能力的实际考虑为指导。

实验室检测项目执行过程中，相关合格性评估主要包括以下六个方面：

1. 检测人员须持有临床试验中心颁发的《临床基因扩增实验技术人员培训合格证书》。

2. 实验室必须有明确的分区设置。

3. 所有试剂和仪器均须经国家药品监督管理局批准。

4. 质量管理体系必须符合 CNAS（中国合格评定国家认可委员会）和 ISO 15189:2022、美国病理学家协会《医学实验室质量和能力认可准则应用要求》、CLIA（临床实验室改进修正案）或其他同等国内或国际质量体系认证的要求。

5. 实验室自主研发检测（LDT）必须遵守《医疗器械监督管理条例》以及适用的国家和地方 LDT 试点计划指南。

6. 实验室要积极参加国家卫生健康委临床试验中心、各省市临床试验中心以及 CAP（美国病理学家协会）、EMQN（欧洲分子遗传学质量网络）等组织的实验室间质量评价。

这确保了实验室运营的各个方面都符合严格的监管和质量标准。

专家组建议：建议对接受内分泌治疗后病情进展的 HR 阳性晚期乳腺癌患者，评估 PIK3CA、AKT1 和 PTEN 基因的变异。为了获得最佳准确性，检测过程应优先考虑治疗前采集的最新组织学样本或血液样本。如果无法获得这些样本，则应考虑使用原发肿瘤组织样本作为替代。

小结

PAM 通路在乳腺癌进展、内分泌治疗耐药及 CDK4/6 抑制剂治疗耐药中起着关键作用，是乳腺癌治疗的重要靶点。目前，越来越多的 PAM 通路抑制剂已在中国投入临床，另有多种药物正在研发中，这些进展为国内外乳腺癌患者带来了新的希望。本共识总结了近两年 PAM 通路抑制剂的进展及应用情况，并对不良反应类型提出了针对性的建议。目前，PAM 通路抑制剂为内分泌治疗进展后的 HR+/HER2- 晚期乳腺癌患者提供了新的治疗选择，同时，该类抑制剂在其他分子亚型乳腺癌的治疗中也显示出良好的初始疗效，有望在未来惠及更广泛的患者。

审批号：CN-167232 有效期至：2025-10-28～2026-04-27

内容策划：唐颖

内容审核：刘瑞子

题图来源：图虫创意

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